Réponse immunitaire : étude Singapour
Hennig: Nous avons déjà parlé de l'importance de la réponse immunitaire ici. [...] une question qui n'a pas encore été entièrement clarifiée est: quelle est la précision de la réponse immunitaire chez les patients asymptomatiques? Ont-ils produit moins d'anticorps et de lymphocytes T contre le virus que les personnes atteintes d'une maladie symptomatique, voire grave? Est-ce comparable? Et qu'est-ce que cela signifie pour une protection à long terme? M. Drosten, nous avons appris à regarder simplement quantitativement, donc tant de cellules T, c’est bien pour combattre le virus. Ce n'est pas si simple, car la réponse immunitaire peut également être non ciblée et déclencher des processus qui font plus de mal que de bien. Il existe maintenant un preprint de Singapour qui tente de comparer la réponse immunitaire du symptomatique et de l'asymptomatique. Avec succès. Qu’est-ce qu’on peut en dire?
Drosten: Le problème dans de nombreuses études jusqu'à présent, qui est également un point soulevé par les auteurs ici, est que le moment de l'infection a parfois été négligé dans ces études observationnelles immunologiques rapides. Ce n'est pas si facile quand on y regarde de près. Comment déterminer exactement le moment de l'infection chez les patients asymptomatiques? Cela conduit alors à des contradictions quelque peu apparentes dans la littérature, par exemple on peut voir que les patients symptomatiques ont en fait plus de réactivité des lymphocytes T.
Hennig: Donc, les globules blancs qui servent la défense immunitaire.
Drosten: Exactement. On pourrait en déduire: cela signifie peut-être que les cellules T sont mauvaises. D'un autre côté, on pourrait aussi dire que plus de stimulus antigéniques se sont produits. Il y avait plus de virus là-bas parce que c'était une infection symptomatique. C'est pourquoi il y a plus de réponse immunitaire. Tout cela est difficile à distinguer, l’une et l’interprétation opposée sont possibles.
[…] Lors de la première vague à Singapour, il y a eu des flambées épidémiques problématiques dans les maisons de travailleurs migrants. Nombreux sont ceux qui viennent de pays plus pauvres pendant un certain temps pour gagner de l'argent. Il s'agit souvent de jeunes hommes qui travaillent sur les chantiers, dans la gastronomie, dans les aires de service. Ils dépensent le moins possible et vivent dans des dortoirs. Une étude a été menée dans l'un de ces dortoirs où des flambées se sont produites. Ils ont suivi 478 résidents de dortoirs et ont prélevé leur sang au début et après deux semaines, puis après six semaines et ont regardé qui avait réellement des anticorps? Qui a les signes d'une infection passée? Au début, 131 étaient déjà séropositifs, c'est-à-dire avaient des anticorps, et parmi ceux-ci, 4,6% seulement étaient symptomatiques. Ensuite, on a observé une séroconversion chez 171 autres personnes au cours de cette période, c'est-à-dire de la semaine zéro à la sixième semaine. Donc ils n'avaient pas d'anticorps à la semaine zéro. Après la sixième semaine, ils avaient des anticorps. Cela signifie qu'ils doivent avoir été infectés entre-temps. Sur ce nombre, environ 5,5 % étaient symptomatiques. Nous pouvons facilement expliquer pourquoi ceux-ci sont si peu symptomatiques. Ce sont des hommes jeunes. Ils n'ont pas le même profil de maladie que les personnes plus âgées, qui deviennent beaucoup plus symptomatiques. Et peut-être que certains d'entre eux n'ont pas non plus signalé leurs symptômes aussi clairement. Ces facteurs de confusion sont toujours inclus dans les études. Dans tous les cas, ce qu’on a alors fait, ces asymptomatiques, c'est-à-dire ceux dont vous savez qu'ils ont formé des anticorps et qu'ils n'avaient aucun symptôme, ont été examinés de très près en ce qui concerne leur réponse immunitaire, en particulier au niveau des lymphocytes T. Ils ont tous des anticorps, nous l'avons mesuré. C'était le critère d'entrée.
La question est maintenant de savoir quelle est la réponse des lymphocytes T? Est-ce particulièrement bon ou particulièrement mauvais? […] Et ce qu’on a vu: tous ces patients ont des lymphocytes T très réactifs. Ils ont examiné comment ces cellules T réagissaient contre certaines parties du virus. On a examiné quatre éléments différents sur la façon dont ces cellules T l'attaquent. On peut dire en termes simples: chez tous les patients, même s'ils n'ont eu que des formes très légères ou asymptomatiques, les cellules T réagissent comme il faut, elles sont très réactives contre toutes les parties du virus. Il existe de nombreuses cellules T et elles réagissent contre de nombreux fragments de virus. Ce qu’on a ensuite fait, c'est prendre des patients symptomatiques. Il y en avait apparemment trop peu dans cette étude de cohorte, de sorte que des patients hospitalisés symptomatiques ont été pris, cependant, exactement le même timing en ce qui concerne le cours de la maladie. Donc on savait quand ont été infectés ces patients hospitalisés symptomatiques. On leur prélève du sang au même intervalle de temps que chez les patients asymptomatiques, fait le même test de laboratoire. Vous pouvez voir qu'ils réagissent de la même manière, c'est-à-dire que le symptomatique et l'asymptomatique montrent la même fréquence de réaction et le même schéma de réaction contre les mêmes morceaux du virus. Il n'y a qu'une seule différence, c'est-à-dire que l'activité des lymphocytes T asymptomatiques diminue après environ trois mois. Et cela prend six à sept mois pour le symptomatique.
Hennig: Qu'est-ce que cela nous dit?
Drosten: Cela dit que les cellules T restent actives plus longtemps après l'infection chez les symptomatiques. Mais cela ne signifie pas nécessairement, parce qu'à la fin il y avait apparemment le même nombre qu’au début, que moins de mémoire cellules T a été créée après une infection. Les cellules mémoire ne sont donc pas spécifiquement mesurées ici. Il se peut que les deux groupes aient la même quantité de mémoire. Et que dans les deux cas, si vous croisez ce virus dans deux ans et que vous êtes infecté, que vous ayez été symptomatique ou asymptomatique à l'époque, la mémoire immunitaire s’active immédiatement et la chaîne de commandement passe immédiatement aux Cellules B et formation d'anticorps. Dans les deux cas, l'issue n'est que bénigne, comme nous le savons des infections endémiques naturelles à coronavirus, mais où la première infection survient dans l'enfance et n'est pas si difficile.
Hennig: L'immunité durera donc pendant une période similaire. Mais pouvez-vous maintenant penser l'inverse et faire l'hypothèse que certaines personnes restent sans symptômes parce que leur réponse immunitaire est plus efficace?
Drosten: Une telle chose est plus efficace. Il y a d'autres dimensions dans lesquelles le décrire. Cela a également été tenté dans l'étude. Cela se fait un peu rapidement. Certains immunologistes n'aimeront pas tellement qu’on ne soit pas allés plus loin dans les détails techniques. Mais je pense que cela suffit pour répondre à la question fondamentale, si l'activité des lymphocytes T est mauvaise ou bonne. Maintenant, [les auteurs] sont allés plus loin et ont fait un autre test, un test de sécrétion de cytokines. Les cytokines sont des substances messagères entre les cellules immunitaires. On peut dire qu'il existe de bonnes et de mauvaises cytokines. On peut également entrer plus en détail et dire qu'il existe des cytokines qui stimulent un schéma de réaction dans les cellules T qui est souhaitable pour lutter contre ces infections respiratoires et virales aiguës. Il s'agit de l'interféron-γ et de l'interleukine-2TNF-α, comme description d'un "profil" de réaction TH1, c'est ce que vous voulez. D'un autre côté, il y aurait un profil de réaction au THC2 dont on ne veut pas dans de telles maladies. Il existe d'autres formes de maladie, c'est une bonne chose.
Hennig: Il s'agit de contrôler les processus inflammatoires.
Drosten: C'est vrai. C'est essentiellement la direction que prennent les lymphocytes T. Les cellules T sont la station de contrôle de l'ensemble du processus immunitaire. Ensuite, il y a autre chose: des modèles de cytokines amplifiés et transmis par les cellules. Des cellules qui réagissent aux cellules T, mais qui sont également des cellules immunitaires. Et là, vous regardez principalement un modèle typique de l'inflammation, un modèle inflammatoire. Il existe également des cytokines marqueurs, l'interleukine-6 et l'IL1-β par exemple. Et maintenant, vous pouvez le mesurer et les auteurs l'ont fait à partir de sang entier. On a donc prélevé des échantillons de sang et on les a mesurés après avoir stimulé les cellules T avec des fragments de virus. Qu'est-ce qui revient dans la réponse cytokine? Il s'agit maintenant d'un signal mixte, en partie causé par les cellules T elles-mêmes, mais aussi en partie par les autres cellules immunitaires du sang qui répondent à ce signal des cellules T. Ce signal mixte a ensuite été évalué. Et ce que l'on peut dire en principe, c'est que chez les patients asymptomatiques, on trouve beaucoup de ce bon signal des lymphocytes T. Cela suggère que la réponse des lymphocytes T est conçue comme elle le devrait. On en voit proportionnellement moins dans le symptomatique. Mais vous pouvez également constater que les cytokines inflammatoires, qui ne doivent pas seulement provenir des cellules T, sont proportionnellement beaucoup plus représentées chez les symptomatiques.
Hennig: qui déclenchent les processus inflammatoires.
Drosten: Exactement. Ensuite, on peut aller un peu plus loin. On peut maintenant corréler le premier test avec le deuxième test et demander: pour chaque cellule T stimulée, quelle quantité de signal de cytokine d'une qualité ou d'une autre sort-il? Et là, il y a une chose intéressante: si vous comparez le symptomatique et l'asymptomatique, vous pouvez dire que la réponse des cytokines chez les patients asymptomatiques est relativement uniforme. Et: plus les lymphocytes T réagissent, plus les réponses cytokiniques reviennent. Ces deux quantités sont bien en harmonie l'une avec l'autre, bien corrélées. L'un cause l'autre. Bien que ce soit différent avec les patients symptomatiques. Chez les patients symptomatiques, il y a parfois une forte réponse cytokinique avec seulement quelques lymphocytes T réactifs. Il s'agit souvent également d'une réponse cytokine inflammatoire.
En d'autres termes, la situation s'effondre. Il arrive parfois que moins de cellules T répondent de manière excessive et, surtout, stimulent excessivement les autres cellules immunitaires. Et les auteurs décrivent cela avec les termes coordonné ou non coordonné. Ils disent: La réponse, qui est déclenchée par les lymphocytes T puis poursuivie, est plus coordonnée chez l'asymptomatique que chez le symptomatique. La raison pour laquelle une personne contracte une maladie, le virus peut fonctionner pendant un certain temps, puis peut-être également affecter les poumons, est due à une mauvaise coordination de la réponse des lymphocytes T. Cependant, cela ne signifie pas que, dans un cas ou dans l'autre, il y a une réponse globale moindre ou plus des lymphocytes T et ne permet donc pas nécessairement un pronostic pour le nouveau processus immunitaire ultérieur lorsque cette infection se produit la fois d’après. Et cela viendra, c'est clair. Ce sera un virus endémique, ce sera comme les autres coronavirus. Ce n'est donc pas nécessairement quelque chose qui donne un mauvais pronostic. Plutôt quelque chose qui explique un peu l'évolution actuelle de la maladie. Mais cela ne veut rien dire de mauvais pour un pronostic ultérieur. Il est donc toujours possible que la prochaine infection se produise sans accroc.
Hennig: Surtout que les cellules mémoire reviennent en jeu.
Drosten: C'est exactement la raison.
Recommandations pour les fêtes
Hennig: Enfin, j'aimerais revenir à la vie quotidienne. [...] vous avez déjà dit à propos de la recommandation de la Leopoldina qu'une pré-quarantaine […] de dix jours [serait souhaitable avant de rendre visite aux grands-parents]. Mais on doit encore accepter un peu de risque résiduel. Parce que la période d'incubation peut durer 14 jours. [...]
Drosten: Oui, ce […] n'est qu'une recommandation. Maintenant, ce n'est pas une ligne directrice ou quoi que ce soit. Cela n'a pas le caractère d'une directive du RKI ou quelque chose comme ça.
[...] Il est vrai que la déclaration de la Leopoldina anticipe ce qui se passe en ce moment. A savoir que la quarantaine peut désormais être ramenée de 14 jours à 10 jours, […] Si vous regardez les estimations,[...] dans l'ensemble, ce ne sont pas beaucoup de cas qui nous échappent [en faisant ainsi]. Sur 100 transmissions qui auraient lieu sans quarantaine, il y en aurait peut-être cinq ou six ou, 15 infections au maximum. Donc c'est encore tolérable. Vous contenez toujours la proportion écrasante de toutes les transmissions ultérieures.
Vous entrez exactement dans ces domaines imaginaires des études de modélisation dont nous avons discuté plus tôt. Réduction des contacts de 40%, ce qui peut également se traduire un peu par une réduction supplémentaire de la transmission. C'est exactement ce que font la quarantaine et la réduction des contacts dans les deux cas. Même dans des scénarios plus difficiles, où l'idée est une réduction de 75% des contacts, vous pouvez contrer un peu ces chiffres de quarantaine. Cela signifie donc: une quarantaine de dix jours, ce sont des corrélations floues que je fais, mais une quarantaine de dix jours sera conforme à l’objectif en matière de prévention des infections. Ensuite, bien sûr, afin de réfléchir plus avant en termes de praticité, la considération est la suivante: si je veux rendre visite à des patients très vulnérables pendant la période de Noël et que j'arrive à entrer dans une pré-quarantaine stricte pendant dix jours pour moi-même et pour ma propre famille, alors il suffit de reconnaître que si quelqu'un ici a été infecté et n'aurait malheureusement pas dû développer de symptômes... Et plus le groupe est grand, plus il y a de chances qu'au moins une personne symptomatique soit présente, il faut le savoir aussi. Si une famille de cinq personnes entre en quarantaine, l'une d'elle deviendra symptomatique.
Hennig: S'ils ont été infectés à peu près au même moment.
Du bon usage des tests antigéniques
Drosten: Mais nous pouvons aussi dire que si nous entrons dans une pré-quarantaine de dix jours, tous en même temps, alors nous créons la simultanéité, un point de départ simultané dans le pire des cas. Alors ce sera le cas qu'à la fin de cette fenêtre de temps de dix jours, même les asymptomatiques parmi nous devraient au moins maintenant avoir un virus qui peut être détecté dans un test antigénique. Et au moins à la fin de cette quarantaine de dix jours, vous feriez un test chaque matin.
Hennig: Vous devrez le faire une fois par jour car la durée de validité du test est d’une journée.
Drosten: C'est vrai. Il s'agit d'une manière prudente de traiter le résultat de ces tests. Par précaution, nous disons également dans l'article de la Leopoldina: la durée de conservation d'un résultat de test négatif sans aucune orientation des symptômes n'est que d'un jour. Vous seriez alors dans une situation de sécurité maximale. Si un individu ou un groupe de personnes se met en quarantaine pendant dix jours et effectue des tests avec un test antigénique pendant quelques jours le matin vers la fin des dix jours, cela ne peut vraiment pas être beaucoup plus sûr. Ensuite, vous devez comprendre que la vie n'est pas sans risque résiduel. Nous pouvons entrer dans une région où nous faisons tout ce que nous pouvons pour réduire la transmission, puis nous avons un accident de voiture sur le chemin pour rendre visite à un parent. Ces risques résiduels existent dans la vie de tous les jours. Vous entrez dans un sens de responsabilité personnelle, bien sûr, vous devez le dire. Donc, vous ne pouvez pas dire: il y a maintenant un cas d'infection parmi des proches, bien que nous ayons fait tout ce que la politique a permis et nous n'avons pas été au-delà de ce qui est permis. C'est aussi un malentendu social courant. La science et, dans une certaine mesure, la politique ne peuvent que fixer des lignes directrices, mais ne peuvent garantir l'exclusion de tout risque résiduel.
Hennig: Maintenant, surtout à Noël en temps normal, il y a la grippe que je peux transmettre aux parents plus âgés, surtout quand il y a des enfants. Ces tests antigéniques sont encore un peu une zone grise. Le ministère de la Santé continue de dire qu'ils doivent être effectués par du personnel dûment formé. Ceci est ensuite réglementé au niveau de l'État. Cependant, ce qu'on appelle la réserve du médecin a été abandonnée. Ainsi, les enseignants et les éducateurs, par exemple, devraient pouvoir se tester. Et des tests antigéniques peuvent désormais également être délivrés dans les écoles et les crèches.[...]
Drosten: chaque résultat positif doit être confirmé par un test PCR. […] Si le test PCR s'avère alors négatif, c'est que vous avez été faux positif. Le test PCR est correct dans ce cas. […] [ou alors] un deuxième test antigénique d'un autre fabricant? D'après notre expérience, peut-être la moitié de ces réactions faussement positives peuvent être répétées si vous testez avec le test du même fabricant. Ce n'est pas juste une stupide coïncidence, mais parfois c'est systématique. Par exemple, certaines personnes ont certaines bactéries dans le nez qui font réagir ces tests.
[…] cela ne peut pas être prouvé directement. Mais c'est un modèle explicatif pour cela. C'est pourquoi si vous avez un test positif, vous devez le faire confirmer par PCR, sinon vous n'obtiendrez aucune clarté.
Hennig: […] si j'ai des symptômes du rhume depuis quatre ou cinq jours maintenant, un test d'antigène a-t-il encore un sens, peut-il encore montrer quelque chose de fiable, de raisonnablement fiable?
Drosten: Je dois d'abord répéter: les symptômes sont la meilleure orientation pour le test antigénique. Avec quelqu'un qui est fraîchement symptomatique, quels que soient les symptômes, cela peut être le nez, la sinusite, le mal de gorge, mais surtout la toux et le mal de tête, et la combinaison de maux de tête et de douleurs musculaires et rien d'autre, c'est relativement typique. Et quiconque a cela et se teste [et] on peut dire avec une certaine certitude: si le test est négatif, alors c'est autre chose. Cela ne veut pas dire que vous n'êtes pas malade. Mais il existe d'autres virus et agents pathogènes qui provoquent de tels symptômes. […] Mais si vous avez des symptômes, puis que vous vous testez et que le test est négatif, alors [il y a de fortes chances] qu'il est vraiment négatif. Il y a des risques résiduels dans la vie. Il existe également des risques résiduels avec ces tests. Il existe encore des résultats faussement négatifs chez les personnes infectées par le virus. Mais ils sont rares. Rarement signifie de l'ordre de quelques pour cent. Donc pas beaucoup, donc pas 10 %, mais plus de l'ordre de deux, trois pour cent. Bien sûr, cela vaut la peine de le répéter le lendemain.
Si le test est négatif deux fois de suite, il est très, très improbable que ces symptômes que vous avez soient causés par la maladie Covid-19. […] des groupes d'étude ont évalué ces tests [certains ont divisé leurs] diagnostics en échantillons prélevés avant le quatrième jour des symptômes et après le quatrième jour des symptômes. Ou dans des échantillons prélevés dans les sept premiers jours et après les sept premiers jours. Après cette revue de la littérature, [sur] 24 études, il y en avait neuf (*) en preprint, donc rien n'a encore été publié officiellement[...]
Mon impression générale est que vous pouvez vous fier aux tests lors de la première moitié de la première semaine, encore mieux que le jour où les symptômes commencent. C'est une opinion générale. Le jour où les symptômes commencent, les tests ne sont pas aussi fiables que deux ou trois jours après le début des symptômes. D'où ma recommandation: si vous vous testez le jour où les symptômes commencent et que vous avez des doutes, c'est-à-dire que le test est négatif, mais que les symptômes ne disparaissent pas, s'aggravent, alors vous devriez vous tester à nouveau le lendemain. Il est possible que le test soit positif. Et dans la seconde moitié de la semaine, j'ai l'impression que [c’est pareil]. Donc, dans certaines études, c’est un peu moins fiable, mais vraiment de très peu. Dans l'ensemble, ces tests me semblent fiables dans une fourchette de sensibilité supérieure à 95% à la fin des sept premiers jours suivant l'apparition des symptômes. Les tests qui au début n'étaient que de 91% dans la première moitié de la semaine, ils ne s'aggravent ni ne s'améliorent la première semaine ou la seconde moitié de la semaine. Il ne se passe pas grand-chose.
Nous avons également porté une attention particulière à la question de savoir si une explication pouvait être trouvée dans ces études. On peut penser à deux choses. D'une part, il se peut que vers la fin de cette première semaine, une légère formation d'anticorps puisse déjà s'installer et peut-être à cause de cela les tests sont perturbés et deviennent des faux négatifs. Ou si à la fin de la semaine, le virus diminue simplement sa charge virale et donc le test ne fonctionne pas. Telle est également l’impression qui ressort de toutes ces nouvelles études. C'est la charge virale et rien d'autre. Si la charge virale diminue, le test devient négatif. Nous savons que la charge virale diminue également vers la fin de la première semaine. C'est donc normal.
Nous savons aussi autre chose, et c'est la particulièrement bonne nouvelle: si la charge virale diminue, alors l'infectiosité diminue également. Donc ce que nous voulons, tester l'infectiosité, poser la question, puis-je infecter quelqu'un, c'est exactement ce qui ressort de ces tests, comme nous le soupçonnons et le découvrons réellement. C'est pourquoi vous pouvez - je peux le recommander verbalement à partir de ma propre expérience et de la lecture de la littérature - vous pouvez bien utiliser ces tests la première semaine. Vous pouvez vous y fier dans une certaine mesure. Comme je l'ai dit, avec le risque résiduel, avec l'incertitude résiduelle que si vous avez des symptômes et que le test est négatif, alors vous avez autre chose.
Hennig: [...] Alors à Noël, quand vous êtes ensemble, gardez vos distances, aérez et faites attention à tout ce qu'il y a à savoir à ce sujet
Drosten: Pour cela aussi, en passant, je recommande de lire cet article de la Leopoldina. Il contient des conseils quotidiens très pratiques, qui ne sont pas du tout formulés dans un style académique.
(*)Liens vers les neuf études:
Head-to-head comparison of SARS-CoV-2 antigen-detecting rapid test with self-collected anterior nasal swab versus professional-collected nasopharyngeal swab
Real-life performance of a novel antigen detection test on nasopharyngeal specimens for SARS-CoV-2 infection diagnosis: a prospective study
Comparison of SARS-COV-2 nasal antigen test to nasopharyngeal RT-PCR in mildly symptomatic patients
Evaluation of the Panbio™ rapid antigen test for SARS-CoV-2 in primary health care centers and test sites
Clinical evaluation of the Roche/SD Biosensor rapid antigen test with symptomatic, non-hospitalized patients in a municipal health service drive-through testing site
Diagnostic accuracy of two commercial SARS-CoV-2 Antigen-detecting rapid tests at the point of care in community-based testing centers
Antigen rapid tests, nasopharyngeal PCR and saliva PCR to detect SARS-CoV-2: a prospective comparative clinical trial
Evaluation of the accuracy and ease-of-use of Abbott PanBio - A WHO emergency use listed, rapid, antigen-detecting point-of-care diagnostic test for SARS-CoV-2