Korinna Hennig : M. Drosten, dans le dernier épisode, nous avons parlé des mutations et du fait qu'il y a apparemment différentes variantes du virus en circulation qui peuvent être transmises simultanément. La question s'est posée de savoir si nous devions nous attendre à ce que l'évolution du virus ait un impact sur le développement des vaccins. Faut-il constamment adapter le vaccin comme dans le cas de la grippe ?
Christian Drosten : Le développement de vaccins doit toujours tenir compte de l'activité de mutation du virus. Dans le cas de la grippe, il est notoire que le virus "dérive". Cela permet de contourner la protection que le vaccin apporte à la population, de saison en saison ou même par cycles de plusieurs années. C'est une chose dont il faut toujours tenir compte lorsqu'un nouveau virus est introduit. Mais ce n'est pas encore le cas. L'activité de mutation du nouveau virus est encore si faible que nous avons presque toujours des problèmes pour distinguer les virus. Rien ne prouve, par exemple, que des changements sont déjà en cours dans la principale protéine de surface qui invalideraient la protection de l'un des candidats vaccins. Nous en sommes encore loin. Pour voir cela, il faudrait utiliser le même vaccin encore et encore dans une grande population pendant de nombreuses années. En même temps, il faudrait que le virus circule dans la population pour que le virus réagisse, ce qui le soumettrait à une pression de sélection. Le virus lui-même ne répond pas.
Hennig : Mais l'épidémie réagit ?
Drosten : On peut dire que l’activité épidémique va réagir à un moment donné. Mais nous n’en sommes pas là, nous n'avons pas à nous inquiéter.
Hennig : Vous venez de parler de candidats vaccins. Pouvons-nous déjà dire si l'un des principes sur lesquels ils fonctionnent serait un avantage ou un inconvénient?
Drosten : Nous avons des prémonitions sur les candidats vaccins qui pourraient être particulièrement efficaces. Je ne veux pas trop entrer dans les détails car ce n'est qu'une des considérations à prendre en compte lors de la discussion sur les vaccins. La question est maintenant de savoir quel vaccin peut être produit en grande quantité.
Les groupes sanguins
Hennig : Nous en avons déjà parlé, et nous allons certainement reprendre cette question dans le podcast. Alors, passons aux études que nous avons prévues pour aujourd'hui. Nous avons reçu de nombreuses demandes à propos d’une étude d'Oslo et de Kiel, en preprint. Les chercheurs ont apparemment trouvé des indications qu'un cours sévère de la maladie est également lié au groupe sanguin. Le groupe sanguin A positif est plus à risque que les autres. Le groupe sanguin O, en revanche, semble avoir une légère protection génétique. La génétique n'est pas votre sujet principal, mais vous pouvez peut-être nous en dire un peu plus à ce sujet. Le fait que la réponse immunitaire puisse être liée au groupe sanguin n'est pas très surprenant, n'est-ce pas ?
Drosten : En principe, il s'agit de gènes fonctionnels qui codent pour des protéines qui ont quelque chose à voir entre elles dans certains domaines. Nous savons également que la coagulation du sang joue un rôle évident dans cette maladie Covid19. À cet égard, ce n'est pas invraisemblable. L'étude a été réalisée par des groupes de recherche en génétique humaine de premier plan à Oslo et à Kiel. Des données ont été recueillies en Italie et en Espagne, où des épidémies importantes ont eu lieu. Il s'agissait d'un nombre relativement important de patients pour une étude menée aussi rapidement.
Hennig : 4 000 au total.
Drosten : Exactement. Cela se répartit en 835 patients et 1 255 contrôles en Italie et 775 patients et 950 contrôles en Espagne. Il est important de rappeler quel est le but des contrôles. En tant que généticiens humains, nous devons découvrir si les gènes sont peut-être plus fréquents dans un groupe de malades que dans la population normale. C'est ce que nous contrôlons. Nous contrôlons la fréquence du même gène dans la population normale. Un trait génétique a été trouvé dans cette étude. C'est dans un locus génétique qui code pour les groupes sanguins. Ils ont ensuite procédé à une analyse spécifique du groupe sanguin. Dans cette analyse, ils ont constaté que les personnes A-positives avaient un risque plus élevé de développer une maladie grave. Le critère était l’oxygénation. Il existe une mesure du risque, le «odds-ratio». Il est de 1,45 pour le groupe sanguin A (1 étant la situation normale). Et le groupe sanguin 0 : 0,65. [...]
Hennig : Avec un groupe sanguin A positif, il y a une fréquence 50 % plus élevée, peut-on dire cela ?
Drosten : Ce n'est pas directement convertible. Mais on peut le dire pour s’en rendre compte, c'est ce qui ressort de cette étude. Les patients du groupe sanguin A ont un risque plus élevé de souffrir sévèrement de la maladie Covid19, c'est-à-dire d’avoir besoin d’oxygène.
Hennig : Que pouvons-nous déduire d'un tel résultat ? C’est certainement intéressant pour la recherche, mais en tant que patient individuel ? J'ai, par exemple, le groupe sanguin A positif, j'ai revérifié. Mais je n'ai pas trop à m'inquiéter à ce sujet ?
Drosten : Si vous êtes de groupe sanguin A positif, on pourrait penser que vous avez un risque plus élevé d'être plus sévèrement atteint, si vous vous contaminez. Au fait, je suis du groupe sanguin O.
Hennig : On pourrait donc penser que vous êtes mieux loti !
Drosten : Oui, mais on ne peut pas le déduire comme ça directement. Parce qu'il y a beaucoup d'autres facteurs, comme l'âge et beaucoup d'autres maladies. Nous réfléchissons à la question de savoir si la dose infectieuse que vous recevez au début de la maladie peut en déterminer l'évolution. Il y a beaucoup de choses qui sont inconnues aujourd'hui. Dans cette étude, il y a également de nombreux autres facteurs possibles.
Un autre facteur a été trouvé, il s'agit d'un facteur de risque totalement indépendant, une autre mutation génétique à un endroit complètement différent. Donc, ce que vous extrayez des données est un facteur de risque. Cela ne signifie pas que les personnes de groupe sanguin A doivent s'inquiéter de contracter cette maladie. Mais c'est une première constatation intéressante, et souvent, dans les études d'association pangénomique, il n'est pas possible de définir une nouvelle catégorie de patients à risque pour la surveillance épidémiologique, mais cela nous donne de nouvelles connaissances sur la physiopathologie, les effets pathogènes de cette maladie. Comme dans le cas présent, où les auteurs disent que c'est plausible. Les observations cliniques ont déjà montré que des choses comme les facteurs de coagulation du sang, qui sont en partie codés dans ces loci de gènes, jouent un rôle dans la physiopathologie de cette maladie.
Hennig : En d'autres termes, il serait possible de combiner les facteurs de risque dans l'évaluation clinique d'une personne qui en est au début de la maladie et de dire : Nous devons commencer à donner des médicaments plus tôt ? Chez les personnes âgées, par exemple, qui ont une certaine disposition à l'égard du groupe sanguin ?
Drosten : Voilà. Si un clinicien expérimenté lit cette étude, il sera de toute façon inquiet devant un certain profil : plus âgé, en surpoids, atteint d'une maladie cardiaque sous-jacente. Et puis, quand il voit : groupe sanguin A, il serait encore plus inquiet et regarderait de plus près ce patient. [...] Mais cela ne veut pas dire que tous ceux qui sont du groupe A doivent s'inquiéter.
Hennig : Et que tous ceux qui sont du groupe O pensent : de toute façon, ça ne me concerne pas.
Drosten : Exactement.
Les anticorps
Hennig : Donc, comme toujours avec ces détails - il faut les regarder avec beaucoup de prudence. Si l'organisme se défend contre le virus, il forme généralement des anticorps. Même si nous avons appris ici dans le podcast que ce n'est pas la seule réponse immunitaire. Mais elle peut être mesurée par un test et indiquer qui a développé une immunité. Et ici, différents types d'anticorps jouent un rôle: les anticorps IgM, IgG, IgA. Une étude menée à Zurich a examiné la détection des anticorps et a donné des résultats très différents. La production ou non d'anticorps et leur nature dépendent-elles de l'âge et de la gravité de la maladie? Peut-on le déduire de cette étude?
Drosten : Oui, cette implication est faite à la fin de l'étude, où tout est résumé en une synthèse. En principe, il s'agit d'une enquête sérologique. Ici, on a effectué des tests d'anticorps sur des patients et du personnel hospitalier. Pas seulement les anticorps que nous testons normalement avec les tests sérologiques, les IgG, anticorps de l'immunoglobuline G. On a également testé les anticorps IgA, qui est un autre sous-type. Ils sont généralement dans une double conformation. Beaucoup d'auditeurs savent que les anticorps ressemblent à un Y. Là où le Y a sa fourchette, le virus est lié. Dans ce cas, l'anticorps ressemble à deux Y qui sont attachés ensemble au niveau de la tige avec les fourches tournées l'une vers l'autre. C'est à cela que ressemble une molécule d'IgA. On peut aller plus loin. Un certain type de molécule d'IgA se trouve davantage dans le sang. Mais un autre type de molécule d'IgA est particulièrement intéressant dans ce contexte. Ce sont les IgA qui sont libérées dans les sécrétions, sur les muqueuses, la muqueuse nasale. Mais aussi dans la salive ou dans presque tous les autres fluides corporels produits par les glandes. Le lait maternel contient également beaucoup d'IgA sécrétées. Cela a une fonction biologique. Sur les muqueuses, ces molécules d'IgA sont censées éloigner les agents pathogènes sur le lieu d'action. Ceci est le résultat d'une réaction immunitaire spécifique. Nos cellules B sont à l'extrémité de cette chaîne de réaction pour la formation d'anticorps, elles ne fabriquent pas seulement des anticorps IgG dans le sérum. Elles fabriquent également des anticorps IgA, même ceux qui sont sécrétés, sur les muqueuses. Et ce groupe de recherche ne cherchait pas seulement des anticorps IgG normaux, mais aussi des anticorps IgA. Il s'agit d'une longue étude. Il est intéressant de noter qu'ils se sont penchés sur le personnel hospitalier, c'est-à-dire les infirmières, les médecins qui sont en contact avec ces patients.
Hennig : Et ceux qui ont été testés positifs et négatifs.
Drosten : Oui, ils ont également été testés avec la PCR. […] Il y a également la distinction entre membres du personnel hospitalier qui ont eu des symptômes ou pas. Et on voit ce à quoi on s’attend : Ceux qui n'ont pas eu de symptômes et qui ont eu une PCR négative, il n'y a pas d'anticorps IgG. Dans un cas, il y avait des anticorps IgA mesurables. C'est intéressant. Mais lorsque l'on progresse davantage, symptomatique mais PCR négative puis symptomatique et PCR positive, les taux de détection des anticorps augmente, IgG et IgA, comme on s’y attend. Quelqu'un qui produit des IgG produit probablement aussi des IgA.
Hennig : Pour expliquer: ce sont deux anticorps qui ne se forment pas en premier. Les anticorps IgM arrivent en premier, puis s'effacent. Ensuite, il faut un peu plus de temps pour que les IgG et les IgA arrivent.
Drosten : Oui, les anticorps IgM viennent en premier. Cependant, nous avons également une production précoce d'IgA dans de nombreuses maladies, y compris la Covid19. Nous effectuons également des examens sérologiques dans notre laboratoire. Nous faisons parfois ce test d'IgA. On peut donc déjà dire que les patients atteints de cette maladie produisent des IgA plus tôt que des IgG. Pas beaucoup plus tôt - un ou deux jours.
Hennig : Mais les IgA ne sont pas testées dans les tests d'anticorps normaux ?
Drosten : Vous devez faire un test spécial, un test d'IgA. Certaines entreprises effectuent des tests d'anticorps qui contiennent également des IgA. Dans les diagnostics de routine, il n'est pas nécessairement important de les distinguer. Maintenant, cela devient intéressant : nous avons vu qu'il y a une part des personnes exposées qui ont été infectées, que cela ait été confirmé ou non par PCR. Mais il y a aussi des personnes testées négatif qui ne sont pas positives aux deux anticorps IgG et IgA. Mais comme c'est du personnel hospitalier qui s'est occupé de ces patients, on a examiné la question de plus près.
Si vous faites un test spécial où les anticorps sont vraiment spécifiques contre le domaine de liaison du récepteur de ce nouveau virus du SRAS-2 - c'est une partie spécifique du virus qui n'existe pas dans les coronavirus communs. Il faut donc faire attention à ne pas tester des anticorps qui proviennent d'un rhume passé. Une réactivité croisée - nous en avons déjà parlé ici à plusieurs reprises. Cela se fait au moyen d'un test spécifique qui va à l'encontre du domaine de liaison du récepteur. Si les liquides organiques des patients testés sont négatifs, comme le liquide lacrymal car les IgA sont excrétées dans le liquide lacrymal. Les larmes sont un fluide corporel particulièrement propre, contrairement à la salive ou au mucus du nez. Le liquide lacrymal est clair comme de l'eau et peut être très bien traité. On a travaillé avec. Et là, on constate que 15 à 20 % sont positifs aux IgA, selon le résultat du laboratoire, alors qu'ils n'ont pas d'IgG dans le sérum.
Hennig : Ils n'ont donc produit que des anticorps IgA ?
Drosten : Exactement. C'est bien sûr une observation intéressante, que les auteurs interprètent comme je l'interpréterais : Que cela pourrait être le signe d'une réaction immunitaire locale. Nous avons également du tissu lymphatique attaché aux muqueuses où une réponse immunitaire adaptative a lieu. Cela ne doit pas toujours passer par les gros ganglions lymphatiques, où il y a un grand nombre de lymphocytes. Il y a également du tissu lymphatique attaché à la muqueuse. Nous pourrions avoir ici une indication que nous avons une production locale d'anticorps IgA après une infection avortée. Le virus a donc pénétré dans la muqueuse, s'est répliqué, puis s'est arrêté, peut-être grâce à une intervention précoce du système immunitaire inné.
C'est là que certains types de cellules frappent et commencent à stimuler les lymphocytes. Cela a pu en rester aux lymphocytes locaux, qui ont produit une réponse immunitaire locale, y compris des IgA. Et cela a stoppé l'infection virale. Les patients ne se sont peut-être même pas sentis malades, ou juste légèrement. La PCR n'était pas ou plus positive au moment du test. C'est l'interprétation des auteurs. Je suis d'accord pour dire que c'est tout à fait possible. D'autres diraient peut-être : non, je ne pense pas, ce sont probablement des réactions croisées en laboratoire. Mais je pense qu'il pourrait y avoir quelque chose. Et nous cherchons des explications aux nombreux cas bénins que nous observons dans cette maladie. Et c'est certainement l'une des explications possibles. Et peut-être aussi une explication qui, dans ce cas, serait encore plus immédiate que la variabilité du groupe sanguin dans la population.
Hennig : Est-il possible d'en conclure que certaines personnes asymptomatiques se promènent, entrent en contact avec le virus, sont infectées juste un peu, et ne sont donc pas vraiment infectées, mais sont peut-être immunisées contre une nouvelle infection grave ?
Drosten : C'est d'abord une immunité locale ici. Nous ne savons pas exactement dans quelle mesure il s'agit d'une mémoire immunitaire. Mais on peut supposer qu'il existe une certaine fonction de mémoire. Nous savons également qu'avec d'autres coronavirus, nous pouvons être infectés à plusieurs reprises par le même virus. Nous avons une mauvaise mémoire immunitaire avec les infections à coronavirus. Il est donc possible qu'une personne qui a eu un effet transitoire local et [dont] l'infection est terminée pourrait se réinfecter à la prochaine occasion lors de nouveaux contacts. Mais je pense que la probabilité qu'il s'agisse d'une maladie moins sévère est relativement élevée.
Hennig : Les auteurs concluent prudemment que cela pourrait également expliquer les cas bénins chez les enfants. Parce qu'ils ont plus d'IgA dans leurs muqueuses, parce qu'ils ont des infections respiratoires plus fréquentes. S'agit-il d'un système immunitaire plus performant ? Si des anticorps sont formés contre d'autres coronavirus, cela ne devrait-il pas être utile ici aussi ?
Drosten : Les auteurs affirment qu'il y a ici une amorce de réponse immunitaire mucosale. Les lymphocytes y sont stimulés à plusieurs reprises par des infections à coronavirus, comme on en trouve dans les crèches. Cela a certainement aussi des effets de réaction croisée. Ce tissu lymphatique réagit certainement aussi de manière croisée avec les coronavirus apparentés. Il existe des épitopes conservés qui affectent également la stimulation des lymphocytes. Il est tout à fait concevable que l'on puisse en trouver chez les enfants et que la transmission se fasse ensuite chez les parents de jeunes enfants, dans la trentaine par exemple, qui sont constamment réinfectés par ces maladies virales : qu'il y a une certaine pré-stimulation... Les auteurs montrent que statistiquement ces patients IgA-positifs sont aussi, apparemment, souvent des patients plus jeunes. Non seulement les enfants, mais aussi les jeunes adultes.
Hennig : Nous avons déjà parlé des tests sérologiques. Peut-on dire que c'est là une indication supplémentaire pour que ces tests soient considérés avec prudence, car ils ne détectent souvent pas une infection légère parce qu'ils ne recherchent pas les anticorps IgA - du moins la plupart du temps?
Drosten : les tests sérologiques au niveau de la population basés sur l'immunoglobuline G permettent une estimation robuste. Les tests de dépistage des anticorps au niveau individuel sont difficiles. Surtout avec ce test IgA : les auteurs se sont donné du mal ; ils ont intégré des tests supplémentaires pour distinguer les réactions croisées de la réaction spécifique. Tout cela n'est pas possible dans le cadre d'une opération de routine. Nous savons que dans les opérations de routine, chez les patients qui ont subi une prise de sang avant l'épidémie de SRAS 2, qui n'ont pas pu avoir d'anticorps contre le virus parce que le virus n'existait pas à ce moment-là - même chez ces patients, nous trouvons jusqu'à 10 % d'anticorps IgA dans le sérum. Dans cette étude, des tests supplémentaires sont effectués, la salive est examinée et le liquide lacrymal est prélevé. Cela ne se fait pas dans une procédure normale. Cette réactivité n'est pas comparable à celle des IgA dans les tests de routine. Cela n'a pas de sens de demander des IgA dans le sérum lors du test en laboratoire. Et si le test d'IgA est positif, le patient est protégé. Ce serait une conclusion totalement erronée. L'étude vise plutôt à mieux caractériser la réaction immunitaire en général et à étayer certaines observations pathogènes ou à fournir des données supplémentaires pour fournir des explications - comme par exemple tout à l'heure : D'où viennent les formes bénignes? Qu'est-ce qui distingue ces patients ? Une des nombreuses réponses à ce mystère est probablement aussi cette sécrétion d'IgA au niveau de la muqueuse.
Modélisations sur l'effet des mesures de prévention
Hennig : C'est donc une des nombreuses pièces du puzzle. J'aimerais aborder un autre sujet. Au début du podcast, vous avez dit la belle phrase « there is no glory in prevention » (Il n'y a pas de gloire dans la prévention) . Il y a maintenant deux études publiées dans Nature qui tentent d’évaluer le bénéfice de ces mesures? L'une desétudes est celle de l'Imperial College de Londres. Elle a estimé pour onze pays européens comment l'infection se serait développée jusqu'au début du mois de mai si aucune mesure n'avait été prise - de l'isolement des cas au confinement. Ils arrivent à des chiffres énormes. Ils sont partis du nombre de décès rapporté. Pourquoi cette approche? Quelle est son utilité?
Drosten : C'est logique dans la mesure où l'on dispose de l’une preuve en cas de décès. Si une personne est décédée, cela doit être clairement établi et signalé. C'est la même chose dans tous les pays. Alors que le taux de détection par PCR, le nombre de cas confirmés en laboratoire, varient grandement en fonction de la qualité de l'équipement du laboratoire. Lorsque vous comparez des pays, même européens, vous arrivez rapidement à la conclusion qu'ils ont testé différemment. En revanche, la déclaration et l'enregistrement des décès sont à peu près aussi bien établis dans les pays européens. Il existe par contre des différences dans la vitesse de traitement, de nombreux pays sont plus rapides que l'Allemagne, mais nous avons également des estimations assez bonnes pour l'Allemagne. C'est la base de nos calculs ici. Ce qui le sous-tend est le modèle normal de la propagation de telles maladies épidémiologiques, le modèle mathématique. C'est également la base de nombreuses autres études dont nous avons déjà parlé. La seule différence est que nous faisons marche arrière ici. En d'autres termes, combien de décès seraient survenus dans les différents pays si des mesures d'intervention pharmaceutique n'avaient pas été introduites.
Hennig : En fin de compte, les chiffres sont énormes. Pour l'Allemagne, on parle de 570.000 morts sans les mesures. À titre de comparaison : jusqu'au moment de l’étude, il n'y en avait en réalité même pas 7000, c'est-à-dire avec des mesures. Cela semble extrême. En Italie, qui a réagi très tard et a été durement touchée, il y a eu 30.000 morts au moment de l’étude. Ce chiffre vous surprend-il ?
Drosten : Il faut considérer de quel côté on regarde l'étude. Il existe un calcul des décès pour différents pays qui auraient eu lieu si l'épidémie s’était développée librement. Il y a des calculs : 570.000 morts en Allemagne, 470.000 en Espagne, 500.000 en Angleterre, 720.000 en France, 670.000 en Italie. Mais ce sont des chiffres hypothétiques qui ne se seraient certainement pas produits dans aucun de ces pays, car on aurait remarqué qu'une épidémie circulait, et même en l'absence de décisions politiques spécifiques, les gens auraient été plus prudents. La peur serait apparue et les gens seraient restés chez eux, même si personne n'avait expliqué ce qui se passait, et si personne n'avait décidé que les écoles seraient fermées et que les gens ne seraient plus autorisés à quitter la maison. Dans certains pays, c'était le cas. Ces mesures de "lockdown" ont été beaucoup plus drastiques dans la plupart des autres pays européens.
Ce sont des chiffres qui dépendent de la population, mais aussi de la structure par âges. Tout cela a été pris en compte ici. Ce n'est pas proportionnel à la taille de la population ; si c'était le cas, l'Allemagne aurait le plus grand nombre de décès. Mais on peut en déduire d'autres choses intéressantes. Dans cette étude, l'estimation du nombre réel de personnes infectées lors de la première vague a été calculée sur la base du nombre de décès déclarés.
Hennig : Donc les taux d'infection.
Drosten : Voilà, quel pourcentage de la population a été infecté ? En dehors des examens sérologiques, qui ont été effectués ici et là, nous arrivons à une estimation des taux d'infection. Dans les petits pays européens, nous constatons de fortes différences : Autriche 0,7 % de la population, Norvège 0,4 %, Danemark 1 %, Belgique 8 %. Huit pour cent de la population est infectée, c'est énorme ! La Belgique a connu une très grande épidémie, mais sa population est petite. La raison est toujours le moment où les mesures de lockdown ont été prises, que ce soit arrivé tôt ou tard. Nous avons vu dans la presse qu’il y a une discussion en Angleterre, il est dit, y compris par des scientifiques, que si les mesures de confinement en Angleterre avaient commencé une semaine plus tôt, il y aurait eu moitié moins de morts. Et c'est bien sûr grave lorsque de telles constatations apparaissent, lors de l'évaluation rétrospective des mesures politiques.
[...] Ce qui est très intéressant dans cette étude c’est que pour les petits pays, c'est-à-dire moins peuplés, il peut y avoir plus de fluctuations. Il est intéressant d'examiner le taux d’infection des grands pays. Je vais juste les lire : France 3,4 %, Angleterre 5,1 %, Italie 4,6 %, Espagne 5,5 Cela fluctue entre 4 et 5 % environ. C'est très similaire dans ces pays très peuplés.
L'Allemagne, qui a également une structure similaire, a une population infectée à 0,85 %. L'Allemagne est le seul grand pays d'Europe qui se démarque vraiment. Elle compte plus de cinq fois moins de personnes infectées. [...] En Espagne, un pays très peuplé, une énorme étude sérologique a été faite et [les chiffres] concordent à peu près avec les estimations faites ici dans ce modèle. C'est encore un cas dans le domaine de la science où l'on arrive à la même conclusion de deux manières différentes. Le résultat est particulièrement robuste. […] Nous devrions accepter ces chiffres comme un bon reflet de la réalité. Vous pouvez voir ici ce que nous avons atteint en Allemagne grâce aux mesures de prévention.
Hennig : Il existe une autre modélisation de type "what if", c'est-à-dire qu’est-ce qui se serait passé si aucune mesure n'avait été prise. L'étude est réalisée en Californie, pour six pays: les États-Unis, la Chine, la Corée du Sud, l'Italie, la France et l'Iran. Le calcul n’est pas à partir des chiffres de décès, mais avec une méthode différente. Ils affirment que sans ces mesures, des taux de croissance de l'infection de 38 % par jour auraient été possibles. Dans quelle mesure pensez-vous que cela soit réaliste ? Ils calculent également l'efficacité des mesures prises individuellement.
Drosten : Ces mesures individuelles sont fournies avec des estimations très, très grossières dans cette étude. Par exemple : Quelle a été la contribution de la fermeture des écoles ? On peut difficilement déduire cela de cette étude. Le calcul est fait à partir d'une observation externe, ce qui est courant en économie. Je ne peux pas juger [de cette méthode]. Mais les auteurs eux-mêmes disent où se situent les limites. Par exemple, dans la diversité des [situations]. Par exemple, dans un pays où c'était les vacances scolaires, il est difficile de dire quoi que ce soit sur l'effet des fermetures d'écoles qui ne font que prolonger les vacances de deux semaines. Ces incertitudes sont données ici.
Le résultat est un nombre énorme. Donc, dans ces pays : Chine, Corée du Sud, Italie, France, Iran, USA : à la fin de la fenêtre d'évaluation - c'est-à-dire pendant la première vague - 530 millions d'infections ont été évitées par des mesures non pharmaceutiques. C'est un chiffre énorme. Tout cela est peut-être vrai. Je vois plutôt cela comme une étude complémentaire à l'autre étude dont nous venons de parler, la modélisation anglaise, que je considère comme très étayée. Il y a la comparaison au sein de l'Europe. Nous avons eu des incidences d'infection synchrones dans des pays ayant une structure similaire, nous pouvons donc vraiment évaluer si toutes ces mesures en valaient la peine.
L'effet des masques à Iéna
Hennig : Cette étude californienne a utilisé des méthodes qui sont par ailleurs utilisées pour mesurer l'effet des politiques publiques sur la croissance économique. Nous avons une [autre étude, également d’économistes, qui] se sont penchés sur l'exemple d'Iéna. À Iéna, [les masques sont obligatoires] dans les transports publics et les magasins depuis le 6 avril, tandis que dans la plupart des régions d'Allemagne, ce n'était que le 27 avril. Ils ont créé une sorte d'Iéna « artificiel » pour mesurer l'effet de cette mesure. Les chercheurs affirment que le nombre de cas a été réduit de près d'un quart au bout de 20 jours. Chez les personnes de plus de 60 ans, de plus de la moitié. Cela confirme-t-il ce que vous avez dit?
Drosten : Le port des masques est un sujet particulier qui a été initialement considéré comme peu pertinent de tous les côtés. Même l'Organisation mondiale de la santé a officiellement déclaré : Le port du masque n'aide pas. En même temps, on a constaté qu’en Asie les masques étaient portés, [et que ça portait] ses fruits. Les scientifiques chinois l'ont également dit, le chef du CDC chinois a dit très tôt que selon lui, le port d'un masque est un facteur de succès important dans l'endiguement de la maladie.
Nous avons eu une controverse à ce sujet. Beaucoup ont dit que c'est un énorme échec de la politique qu’en Allemagne les gens ne reçoivent pas de masques. Mais […] il n'y avait pas de masques pour tout le monde, on pouvait faire tout ce qu’on voulait, il n’y avait pas de stocks. Personne ne peut être blâmé pour ça. […] On ne savait pas comment se propageait ce nouveau virus, il n'y avait que des analogies avec la grippe et les données disponibles n'étayaient pas l'idée qu'on pouvait se protéger de la grippe avec un masque d'autoprotection. [Peu de temps après, de manière inattendue, les gens en Europe voulaient des masques].
Il s'est ensuite avéré qu'après une très forte augmentation de l'incidence au cours du mois de mars, Iéna est allée de l'avant et a introduit l’obligation du port de masque à partir du 6 avril. [Cette étude est] une coopération du Danemark avec deux groupes de Mayence et de Darmstadt […] Comme il n'y a pas d'autre ville avec laquelle comparer, on a fabriqué une Iéna modélisée [...] Ce qu'ils ont recueilli est le nombre cumulé de cas ; quelle est le cumul des nouvelles infections 20 jours après l'introduction de l’obligation ? Au début de la période d'évaluation, il y avait 142 cas à Iéna, et après les 20 jours, ce chiffre était passé à 158 cas. Ensuite, un groupe de villes, avec ses caractéristiques structurelles, a été pris en compte.
Hennig : chiffres des infections, soins médicaux...
Drosten : Exactement, c'est-à-dire une structure de population similaire, une structure d'âge similaire, une incidence similaire, etc. différents degrés de similarité. C'est pourquoi ils ont été pondérés différemment dans la composition d'une hypothétique ville moyenne qui ressemble à Iéna.
Hennig : Qui a été formé à partir des villes de Darmstadt, Rostock, Cloppenburg...
Drosten : Exactement, Cloppenburg, Trèves, Kassel - et aussi une petite partie de Heinsberg. Vous pouvez le faire en les pondérant différemment. Les cas ont également été comptés. Ils n'étaient pas 142 comme à Iéna au début, mais 143, presque le même nombre [et] en fin de compte, il n'y a pas eu 158 cas, mais 205. En d'autres termes : une diminution de 23 % pour Iéna. Et pour les plus de 60 ans, l'augmentation a même été inférieure de plus de 50 %, comme vous venez de le dire. C'est remarquable. Il y a cependant une incertitude dans l'interprétation : on a vu que la plus faible croissance des infections a commencé quelques jours seulement après l'introduction de cette obligation. Que la courbe est devenue plus plate à Iéna par rapport aux autres endroits - et cela n’est pas possible.
Hennig : En raison de la période d'incubation.
Drosten : Exactement, il faut au moins dix jours, ou plutôt deux semaines, pour que cela se reflète dans le nombre de cas rapportés. Les auteurs ont trouvé un argument plausible : l'effet d'annonce. Il a été annoncé fin mars que l'obligation de porter un masque viendrait une semaine plus tard. Une analyse des termes de recherche dans Google a été effectuée, à Iéna, où la question "Acheter un masque" était posée et on peut voit à quel point les gens ont été concernés par cela [...] On peut en déduire [que ça a eu] un effet psychologique : cela devient sérieux, nous avons une épidémie dans la ville.
Et il y a autre chose d'intéressant dans l'étude. En raison de cette incertitude, on a comparé autre chose: les Kreise qui avaient une obligation de port des masques à partir du 22 avril, Nordhausen, Rottweil, Main-Kinzig-Kreis, Wolfsburg et des Kreise de Saxe et de Saxe-Anhalt. Là aussi, on a vu une différence dans le nombre de nouveaux cas de 40 % par jour, ce qui est un chiffre très impressionnant. Et c'est aussi ce que les auteurs soutiennent ici. Quel que soit le mécanisme - nous avons déjà parlé des masques : les grosses gouttelettes sont capturées et ne peuvent pas se transformer en aérosol - si elles n'ont d’effet que sur une courte distance ; ce sont des considérations [biologiques]. Mais [...] il faut utiliser des scénarios de contrôle pour identifier les différents facteurs qui auraient pu être spécifiques à Iéna. Peut-être qu'Iéna a une caractéristique qui conduit au fait que finalement, ce n'est pas le port du masque, mais quelque chose d’autre qui a fait que les gens ont reconsidéré les choses, mais cela ne semble pas être le cas. [Cette mesure] a un effet d'entraînement dans d'autres domaines. En raison de la surdispersion de cette maladie, les interventions légères à l'échelle de la population sont susceptibles d'avoir un effet beaucoup plus important sur la propagation du SRAS-2 que pour une maladie qui ne présente pas de surdispersion.
[...] Dans cette situation, l’article de Lloyd-Smith publié dans Nature de 2005 dit: Avec une telle distribution, il est particulièrement efficace, pour l'extinction des chaînes d'infection qui démarrent, d’avoir une mesure peu drastique à l'échelle de la population. Et c'est certainement l'une des meilleures explications de ce que nous voyons ces semaines. Nous avons bien ralenti l’épidémie en Allemagne, le nombre d'infections signalées reste dans la fourchette de 300 à 500. Bien que nous nous accordions beaucoup de liberté, il n'y a pas de rythme exponentiel. [Certainement que les mesures actuelles] conduisent les chaînes d'infection précoces à s'éteindre encore et encore. [Une distribution inégale nécessite] un grand nombre de foyers d'infection dans la population. Porter des masques dans les endroits de super propagation, être à l'extérieur et éviter les grands rassemblements a un effet sur les chaînes de contamination.
Hennig : "Maybe there is glory in prevention" serait mon mot de la fin.
Drosten : On peut le dire comme ça.
Hennig : Professeur Christian Drosten, merci beaucoup, nous reparlerons mardi. Mais il y a un petit changement : nous ne voulons faire ce podcast qu'une fois par semaine. Vous avez beaucoup à faire et le rythme des infections nous donne aussi la possibilité de ralentir un peu sur le front de l'information, n'est-ce pas ?
Drosten : Oui, eh bien, j'ai relativement beaucoup à faire en tant que scientifique, et je n'ai pas l'intention de me lancer dans une carrière de journaliste! Et il est vrai qu’il faut adapter la quantité de nouvelles informations au besoin d'information qui est aujourd’hui très différent de mars et d’avril.
samedi 13 juin 2020
mercredi 10 juin 2020
Réplication dans le nez, mutations. Podcast #47 du 9 juin 2020
Réplication du virus dans le nez
Korinna Hennig: Il y a de nouvelles connaissances sur la transmission du virus. Jusqu'à présent, il a été question de la gorge, des voies respiratoires supérieures. Et puis au cours de l'infection des voies respiratoires inférieures, c'est-à-dire des poumons. Et le nez n'apparaissait que marginalement dans les considérations. Maintenant, un groupe de chercheurs de disciplines très différentes a publié une étude. La muqueuse nasale devient soudainement un protagoniste. [Je voudrais commencer par expliquer comment les chercheurs ont procédé] ils ont regardé quelles quantités de récepteurs ACE2 se trouvaient et où. En d'autres termes, l'enzyme dont le virus a besoin pour pénétrer dans la cellule. Ils ont recréé un virus, un virus synthétique aux propriétés fluorescentes qui peut devenir lumineux, rendant ainsi visible l'infection de certaines cellules.
Christian Drosten: Nous avons donc ici une méthode très classique de virologie moléculaire. Nous parlons de génétique inverse. Ce que nous faisons: Nous prenons le virus - je dis «nous», mais bien sûr mon laboratoire n'a pas été impliqué dans cette étude! Mais nous avons aussi cette technologie. Alors ce que vous faites: vous prenez le génome du virus, qui a une forme d'ARN, c'est-à-dire l'acide ribonucléique, et non l'acide désoxyribonucléique qui a un double brin. Une très grande part des techniques de biologie moléculaire sont basées sur l’examen de mutations au niveau de l'ADN, donc de chercher des changements. Au niveau de l'ARN, nous ne pouvons pas le faire facilement. Nous ne pouvons pas insérer des mutations dans l'ARN. Les chimistes peuvent le faire, bien sûr, mais les biologistes moléculaires doivent d'abord faire une copie complète de l'ARN sous forme d'ADN. Il s'agit donc de l'ADNc, un petit c devant les trois lettres ADN, qui sont en majuscules, qui signifient «ADN complémentaire» et nous pouvons maintenant cloner cet ADNc. Par exemple, nous pouvons l’incorporer dans un plasmide. Et ce plasmide peut ensuite être répliqué dans des bactéries […] et ensuite traiter cette grande quantité de plasmide grâce à des méthodes de biologie moléculaire. Par exemple, détacher des morceaux ou insérer d'autres morceaux de cet ADNc. À partir de ce plasmide, nous pouvons également copier l'ARN avec une enzyme. Et nous pouvons introduire cet ARN transcrit dans des cellules de culture. Une nouvelle réplication de virus en découle et de nouvelles protéines sont éliminées de l'ARN. Les protéines commencent alors à répliquer le virus elles-mêmes. Et à la fin, un nouveau virus sort de cette cellule, qui a reçu cet ARN. Et c'est en effet un virus produit artificiellement. Ceci est fait à partir d'une copie intermédiaire. Il s'agit donc en fait d'une copie parfaite du virus d'origine, qui ne se distingue pas en laboratoire. Mais ce que vous pouvez bien sûr faire maintenant, c'est ôter une protéine au niveau de l'ADNc […] pour voir si, par exemple, le virus se réplique toujours aussi bien. Nous pouvons alors conclure que cette protéine que nous avons retirée pourrait être importante pour le virus. […] Et on peut aussi faire autre chose, ce que ces chercheurs ont fait. [...] Ils ont remplacé une protéine par une protéine fluorescente verte, qui provient d'une algue et peut être incorporée dans diverses molécules biologiques. Ici, elle a été intégrée dans ce génome du virus. Et si vous regardez ensuite des cellules infectées par ce virus artificiel au microscope, vous pouvez voir qu’elles émettent une lumière verte. C'est très utile si vous voulez savoir où ce virus se reproduit, dans quel type de cellule.
On peut prélever un morceau de tissu à partir d'une préparation chirurgicale, par exemple, d'un patient subissant une opération de la muqueuse nasale, parce qu'il y a un polype ou une tumeur. Des morceaux de tissus sains sont également retirés, et nous pouvons infecter ces morceaux avec un virus brillant, puis regarder au microscope pour voir quel type de cellules exactement a été infecté ? les cellules ont toutes des fonctions différentes : [certaines, avec des cils, sont conçues pour transporter le mucus], d'autres sont des cellules caliciformes qui fabriquent ce mucus. Ensuite, il y a d'autres cellules qui fabriquent d'autres substances qui aident à maintenir cette muqueuse en vie. Ce sont des cellules dites de Clara. Il y a donc ces trois grands types de cellules : Cellules ciliées, les cellules Clara et les cellules caliciformes. Nous pouvons les distinguer les unes des autres, puis infecter et regarder quel type de cellules ont été infectées?
Hennig: Et dans ce cas, ce sont plutôt les cellules ciliées.
Drosten: Exactement. Voilà la conclusion qui ressort de façon générale. Ce n'est pas une grande surprise, d'ailleurs, c'était la même chose avec le virus du SRAS de 2003.[…]
Hennig: Mais pouvons-nous en conclure qu’on peut être plus facilement infecté par le nez que par la gorge?
Drosten: Oui, mais encore une précision: Dans cette étude, [on a utilisé] des morceaux de nez, mais aussi de gorge et de trachée. Puis aussi les sections les plus profondes de l'arbre bronchique jusqu'à la section terminale, jusqu'aux alvéoles. On a cherché l'expression du récepteur d'entrée du virus, l’ACE2, enzyme de conversion de l'angiotensine numéro deux.
Hennig: La serrure qui correspond à la clé.
Drosten: Oui, exactement. Il s'agit de la molécule à la surface cellulaire sur laquelle ce virus se connecte pour entrer dans la cellule. Mais il y a un facteur supplémentaire, une protéase transmembranaire. TMPRSS2. Et cette protéase transmembranaire et le récepteur ont été initialement caractérisés le long de l'ensemble des voies respiratoires - en termes de niveau d'expression. Et le TMPRSS2 est partout. Le récepteur ACE2, cependant, est d’avantage présent dans les voies respiratoires supérieures et particulièrement dans le nez. Cela conduit évidemment au fait que le virus du SRAS-2 se développe particulièrement bien dans l'épithélium muqueux nasal. Le nez est donc apparemment un très bon organe cible pour le virus du SRAS-2.
Hennig: Cela signifie-t-il que nous devons tirer une leçon concernant notre comportement? Nous savons que nous devons recouvrir le nez et la bouche, mais on voit toujours des gens qui portent le masque que sur leur bouche.
Drosten: Même sans cette étude, on sait qu’on ne doit pas faire comme ça. […] Parce que cette protection bouche-nez est censée intercepter tout ce que vous expirez, non seulement par votre bouche, mais aussi par votre nez. En fin de compte, cela peut également venir des poumons. […] Et il ne faut pas oublier: le nez n'est pas seulement la connexion directe avec la gorge, mais [il y a aussi les sinus] où il y a aussi une muqueuse où l’ACE2 s'exprime également. Et il y a la constatation que les patients infectés par le SRAS-2 ont une sinusite, une infection des sinus. Donc, tout ce qui est directement connecté au nez est plein de virus. Je pense donc que l'on peut supposer que lorsqu'on expulse par le nez, on excrète également une bonne quantité de virus.
Hennig: Et les résultats peuvent-ils éventuellement être utilisés pour imaginer un traitement?
Drosten: Je pense que c'est un peu difficile actuellement, même si c’est discuté dans l’étude. On a aussi regardé les poumons des patients décédés, qui n’avaient pas été ventilés. Et ce qu’on a vu, c'est qu'il y a un schéma de distribution des foyers d'infection dans les poumons qui pourrait s'expliquer par l'aspiration du virus par les voies respiratoires supérieures. […] Le virus est inhalé par le nez [avec] de petites particules de liquide et de mucus, et là où ça atterrit dans les poumons, on a un nid d'infection. Ces nids se répartissent le long de l'arbre bronchique de haut en bas dans les poumons. Maintenant, bien sûr, la question est: cela aurait-il une conséquence thérapeutique? Vous ne pouvez pas dire aux gens de ne pas respirer par le nez, ce n'est certainement pas une recommandation qui puisse être faite! Mais ce qui vaut la peine d'être considéré est une thérapie par inhalation au début de l’infection [...] Ce ne serait pas une mauvaise idée si vous aviez des substances antivirales sous forme de spray nasal ou à inhaler. Les sociétés pharmaceutiques y travaillent également [...] Vous pouvez donc tirer quelque chose de cette étude.[…]
Et d’autres choses peuvent être dérivées de cette étude. Par exemple, l'idée que le nez capte le virus et qu'il commence à se répliquer. C'est généralement le cas avec une infection virale. Nous avons une phase initiale de réplication du virus dans la muqueuse que les cellules remarquent. Nous parlons de détection d'infection ou de détection immunitaire, qui déclenche des réactions immunitaires locales, en particulier du système immunitaire inné. Par exemple, la libération d'interféron. L'interféron est une première ligne de défense contre les infections virales en général. Et ce qui se passe, c'est que la cellule infectée produit cette substance et la libère dans le voisinage. Et les cellules voisines sont alors prévenues. Ce signal d'interféron [dit] aux autres cellules: il se passe quelque chose, protégez-vous. Un chemin de transduction du signal commence alors. Il s'agit du chemin de signal dit JAK-STAT. Cela signifie que les gènes sont activés dans le noyau cellulaire qui ne sont autrement pas utilisés du tout. Et lorsque ces gènes sont exprimés dans la cellule, la cellule modifie son métabolisme dans un mode complètement différent. Certaines choses qui sont là pour maintenir l'état de base de la cellule sont mises en arrière-plan. La cellule court même le risque de se sacrifier. Et la priorité est donnée à l'expression des protéines qui bloquent la réplication des virus. Il peut s'agir de protéines qui interfèrent avec le métabolisme des acides nucléiques des virus et malheureusement aussi de la cellule elle-même, ce qui signifie que la cellule est en danger. Cependant, cela peut également être autre chose, par exemple la production et l'excrétion de protéines, ce qui a pour conséquence que les conditions environnementales pour la production de particules virales empirent […] Ainsi, un virus arrive, infecte un nid de cellules sur une muqueuse, et un statut antiviral apparaît dans le voisinage de ces cellules, ce qui fait des vagues sur toute la muqueuse. La muqueuse entière est alors [en mode] antiviral. L'irritation nasale en est une conséquence. Les cellules immunitaires sont alors à nouveau attirées, ce qui entraîne la libération d'autres substances qui provoquent ces irritations. [...] On peut se demander si ça fait une différence de recevoir une dose de virus, qui déclenche alors toute l’infection, ou 10 ou 20 doses. Cela pourrait également permettre de répondre à la question sur la façon dont vous contractez la maladie. À savoir, en passant, avec une dose juste suffisante pour fixer un foyer d'infection dans le nez, ou dans un scénario opposé, où un patient est dans une pièce depuis longtemps avec beaucoup de virus dans l'air.
Dernières découvertes sur la mutation du virus
Hennig: Il y a aussi une nouvelle étude pré-publiée d'Oxford. Un avertissement: ce sera un peu compliqué. Dans cette étude, des échantillons de 400 patients ont été examinés et leurs gènes viraux ont été séquencés.
Drosten: Cette étude porte sur la question de savoir à quoi ressemble réellement le virus chez un patient. Et maintenant, je dis juste le virus, comme je dirais: l'argent. Il peut y avoir beaucoup d'argent en circulation, comme on dit aussi qu'il y a beaucoup de virus dans l'infection, dans une épidémie. Et quand je dis le virus chez un patient, je veux dire un nuage indéfinissable, on peut aussi dire une population. Chaque virus a un génome complet. Et si nous prenons maintenant toute une population de virus chez un patient, nous parlons d'une situation dynamique. Vous pouvez essayer d'analyser cela et dans cette analyse de séquence, il n'est pas si facile de distinguer les virus individuellement, mais vous obtenez quelque chose comme une somme de toutes les séquences. Vous obtenez donc une grande collection de sections de séquençage individuelles qui décrivent la population du virus. Les scientifiques ont d'abord examiné les mutations spécifiques qui se produisent dans ces virus. Et ce qu'ils cherchaient, c'est si le virus a l'habitude d'acquérir une mutation à un certain point. Différentes lignées de virus, indépendamment les unes des autres.
Hennig: Aussi chez différents patients?
Drosten: Oui, exactement. Et nous parlons ici, dans l'évolution, de ce qu'on appelle une convergence, une caractéristique qui apparaît car elle a du sens pour les virus.[...] Et maintenant, on a examiné ces caractéristiques chez des patients à Oxford et dans un endroit à environ 60 kilomètres, Basingstoke. Et on a regardé ce que les virus de ce cluster ont en commun. On peut supposer que ces personnes peuvent avoir des contacts entre elles. L'ensemble de l'étude ici est basée sur environ 405 génomes de virus complets. [...] On a regardé dans les 405 séquences et vu: Dans 87 de ces séquences, soit 87 personnes, quatre caractéristiques les plus courantes se produisent toutes ensemble. Et dans 78 autres, aucune de ces quatre caractéristiques les plus courantes n’apparaît simultanément. Cela signifie que nous avons déjà un lien très fort entre ces caractéristiques. Elles sont toutes là en même temps ou pas du tout. Entre les deux ... 87 plus 78 ne sont bien sûr pas 405. Entre les deux, il y a un bruit de fond technique et génétique. Cela peut avoir peu de sens quantitatif car il existe de nombreux facteurs perturbateurs. Mais il est frappant que ce phénomène se produise complètement ou pas du tout chez un si grand nombre de patients ici. Ensuite, on a regardé comment la distribution de ces caractéristiques diffère au sein d'un même patient. Et c'est très intéressant. […] Cette caractéristique est appelée polymorphisme mononucléotidique intra-individuel, c'est-à-dire polymorphisme mononucléotidique (SNP). [...] Et pour revenir aux chiffres antérieurs: 87 des 405 patients ont des variations dans leurs populations de virus aux quatre mêmes endroits. Et 78 autres personnes n'ont aucune variation de virus dans leur virus à aucun de ces endroits. Telle était donc la constatation initiale frappante.
Hennig: Est-ce quelque chose qui vous surprend?
Drosten: Cela me surprend, oui.
Hennig: Pourquoi?
Drosten: Cela me surprend car cela pointe vers quelque chose qu’en tant que virologue, je soupçonne déjà dans ces données, mais que nous devrons peut-être développer encore dans la discussion. Voyons maintenant comment cela est réparti géographiquement. [...] Les virus à Oxford sont différents à d’autres endroits chez un même patient qu'à Basingstoke. Il y a donc des cas de patients qui ont des différences aux mêmes endroits du virus. Et ce sont les mêmes à Oxford. Et puis il y a d'autres endroits qui sont cohérents à Basingstoke. Deux choses peuvent arriver. La première est que les virus sont structurés géographiquement. Et l'autre chose est que les virus sont structurés phylogénétiquement. Nous prenons donc deux échantillons différents de virus, deux génomes et les comparons. Et cela peut être simplement parce qu'ils sont proches les uns des autres localement. Ou il peut arriver qu'ils soient réellement développés sur un arbre généalogique. Une propriété qui peut être la même dans deux génomes, même si ces deux génomes ne sont en réalité pas très étroitement liés. Et cela peut être dû au fait que ces deux lignées génétiques distinctes se sont récemment mélangées sur le lieu d'observation. Donc, la question qui est en réalité ici est la suivante: l'emplacement prévoit-il que deux virus sont liés ou est-ce que l'arbre généalogique phylogénétique prévoit que deux virus sont liés?
Un virus A a donc un nucléotide A au numéro 5 000 du génome, et qui deviendra toujours un nucléotide T après deux semaines, pour une raison que nous n'avons pas à comprendre maintenant. Ce n'est qu'une observation. Mais cela ne se produit qu'avec ce virus sur cette branche de l'arbre généalogique. Un virus qui se trouve sur l'autre branche de l'arbre généalogique n'a pas cette propriété, c'est-à-dire cette tendance à faire une mutation à ce stade. Et c'est important pour expliquer cette variabilité. Parce que nous devons nous demander maintenant: cette variabilité est-elle maintenant apparue chez ce patient, simplement parce que le patient a ce virus de cette branche de l'arbre généalogique et non de l'autre? Alors, est-ce une propriété du virus même? Ou s'agit-il d'une autre propriété, à savoir géographique? Et la réponse est déjà là. Ce n'est pas un trait viral car ce trait n'est pas structuré phylogénétiquement. Mais cela est évidemment structuré géographiquement. Parce qu'à Oxford, il y a les mêmes concordances en ce qui concerne l'emplacement. Quant au placement de la variabilité dans le génome, il est différent des endroits où le même phénomène se produit chez les patients de Basingstoke. On est allé plus loin et on a regardé des scénarios et fait des observations intéressantes.[…] Des patients ont été infectés par au moins deux virus différents. Et à partir de ça, deux branches différentes se sont développées.[...] Imaginons un virus vert et l'autre rouge. Presque tous les patients ont une population de virus rouge ou verte. Mais il y a des patients qui ont un nuage de points mélangé. Ils ont beaucoup de points rouges, et beaucoup de points verts. Soit dit en passant, nous l'avions déjà vu dans notre enquête sur la cohorte Webasto à Munich. Dans un cas, un patient avait un virus différent dans la gorge que dans les poumons. Et cela semble se produire plus souvent qu'on ne le pensait. Donc, ici, dans ce cas, nous avons trouvé cela dans l'enquête globale, c'est-à-dire dans le grand ensemble de données dans 20 des 1446 génomes. Et de manière frappante. [...] Et cela peut se produire de deux manières. La chose évidente est la suivante: j'ai un virus dans mon infection, puis un autre virus, une surinfection. Je reçois donc une infection supplémentaire. […] Il doit être possible que toute la population de virus colorés a été transmise. Que ces patients infectés ont reçu au moins deux virus différents. Un rouge et un vert. Et cela ne semble pas être si rare avec ce virus.
Hennig: Le virus, s'il mute, veut s'optimiser, assurer sa survie. C'est le seul objectif d'un tel virus. S'il y a tant de variantes différentes qui continuent de coexister, est-ce une bonne nouvelle de notre point de vue?
Drosten: De notre point de vue, c'est une très mauvaise nouvelle.
Hennig: Mauvaise nouvelle?
Drosten: Oui.
Hennig: Est-ce à dire que le virus s'optimise à plusieurs niveaux?
Drosten: Oui, tout d'abord, la conclusion fondamentale est la suivante: il y a évidemment des patients qui contractent leur infection avec une dose d'infection plus élevée qu'une simple unité infectieuse. Et cela ne semble pas être aussi rare avec cette infection virale. D'un point de vue biologique évolutif, nous avons un goulot d'étranglement relativement large. J'ai beaucoup de virus dans le nez ou la gorge. Une unité infectieuse de celui-ci passe à quelqu'un d'autre et là, ce virus devient une grande population. Cela signifie que cette population est passée par un goulot d'étranglement, par un rétrécissement dans lequel la taille de la population était un entre-temps dans l'événement d'infection. Il n'y avait donc qu'un seul virus. Et ce rétrécissement de la taille de la population s'accompagne d'une diminution de la taille effective de la population à long terme avec ce virus. Et une petite population a peu d'options par rapport à une grande population en ce qui concerne les mutations adaptatives, c'est-à-dire les mutations qui ont également un sens pour le virus. Mais en principe: un virus qui passe toujours par un goulot d'étranglement de la population doit lutter contre les mutations qui ne sont pas utiles. Nous parlons de dérive génétique. Si une mutation se produit quelque part dans un génome, il est plus probable qu'elle soit mauvaise plutôt que bonne pour l'organisme. Et si nous retirons une seule unité infectieuse de cette grande loterie, il se peut que le virus qui est transmis soit un mutant qui n'est probablement pas utile. Cela conduit à une infection morte. J'ai donc un virus cassé et je ne suis pas vraiment infecté. Cela se produit davantage avec un goulot d'étranglement serré. Avec une taille supplémentaire au goulot, c'est-à-dire avec une dose de virus transmise plus élevée en moyenne dans l'événement d'infection, je recevrai toujours le type [viable]. Et cet effet de frein, inhérent à une telle infection avec un goulot d'étranglement de un, n'est plus efficace. Ce n'est pas si bon pour la pérennité de l’infection.[…]
Ces virus qui se multiplient dans la cellule deviennent de nombreux virus successeurs. Ils ne peuvent vraiment changer que par des mutations qui s'accumulent lentement. En évolution, il arrive souvent qu'une mutation ne fasse aucune différence et seule la somme de trois, quatre ou cinq mutations apporte un changement phénotypique important, c'est-à-dire dans la forme et les manifestations et le comportement d'un tel virus. Et pour que ces différentes mutations se rejoignent, vous avez besoin d'un virus qui ne fait qu'un processus de mutation directe... Il y a donc une mutation, et il y en aura une autre dans la génération suivante et une autre dans l’autre génération. Et il ne faut que cinq générations pour percer, puis le virus qui émerge a un avantage de sélection et se multiplie plus rapidement que la concurrence dans la même population. Comment ces cinq mutations sont-elles censées se rencontrer lorsque les quatre premières ne sont d'aucun intérêt pour le virus? Cela signifie qu'ils ne se réunissent pas du tout. Cela signifie que le virus reste stable. Le virus ne devient pas plus dangereux ou plus contagieux, car l'évolution ne peut pas anticiper, ce ne sont que des processus statistiques et stochastiques. Et maintenant, il y a quelque chose qui a profité aux organismes au cours de leur histoire évolutive en termes d'assemblage de mutations utiles. On peut donc imaginer qu'une sous-unité d'une population crée une ou deux mutations qui ne sont pas encore utiles en elles-mêmes. Et dans une autre sous-unité de la population, deux autres mutations surviennent qui ne sont pas utiles en elles-mêmes. Mais si vous les rassemblez dans une progéniture, tout se produit soudainement. Et c'est soudainement un énorme avantage de sélection pour ce nouvel organisme, qui a maintenant assemblé les mutations. Assembler ces mutations est une recombinaison, c'est-à-dire un croisement et une fusion des génomes. Ainsi, les virus peuvent également se recombiner - même à partir de branches parallèles. Un virus, sur quoi s’optimise-t-il ? Sur la contagiosité, en se répliquant de façon plus concentrée.
Hennig: Est-ce quelque chose que vous craignez si les résultats de cette étude sont confirmés?
Drosten: Je pense que sur la base de cette étude, nous devons être conscients qu'il s'agit probablement d'un virus qui se transmet dans un plus grand nombre d'événements infectieux avec une population légèrement plus grande, de sorte que les populations de composition mixte restent stables sur plusieurs patients d'affilée. Et cela signifie que le virus a déjà de meilleures chances d'optimiser les humains - à long terme. Il y a donc une chance qu'il s'adapte mieux aux gens que s'il n'avait pas ces doses de transmission plus importantes. Et cette adaptation peut se produire en ajoutant différentes mutations dans différents branches. Et les changements phénotypiques qui pourraient en résulter, par exemple, seraient que le virus se réplique encore mieux dans le nez et est mieux transmis. Mais cela ne rend pas trop malade. Cela signifie que tout ça se termine par un nez qui coule, [et que les poumons ne soient plus touchés]. Cela pourrait arriver.
Hennig: Ce serait une bonne nouvelle.
Drosten: Ce serait bien. Ce serait une banalisation de cette maladie. D'un autre côté, quelque chose d'autre peut également se produire. On peut aussi dire que le virus est déjà optimisé pour le nez, ce qui veut dire que ce qu'il pourrait faire maintenant est augmenter son niveau de réplication dans toutes les muqueuses, ce qui affecterait également les poumons, devenant une maladie plus grave. [...] Si le virus s’optimise sur le nez et touche moins les poumons, nous avons le nez qui coule pendant une longue période sans nous sentir mal. Et le virus se transmet encore mieux. Et il aurait clairement un avantage de sélection au niveau de la population. Dans l'autre cas, si l'évolution du virus fait que le niveau général de réplication augmente, alors il frappe partout - le nez, mais aussi les poumons. Et nous tombons malades plus rapidement ou davantage d'entre nous tombons malades. Et sachant qu'il s'agit d'une maladie infectieuse dangereuse, nous restons à la maison et contaminons moins de patients, ce qui serait un inconvénient pour le virus. Et maintenant, je parle en tant qu’être humain, prudemment optimiste, et je dis que, d’après l'expérience, les épidémies virales deviennent plus inoffensives avec le temps. Ce n'est pas seulement une immunité de la population qui apparaît, c'est [...] qu’un virus qui circule depuis longtemps perd une partie de sa virulence [dans les modèles animaux] [...]
Korinna Hennig: Il y a de nouvelles connaissances sur la transmission du virus. Jusqu'à présent, il a été question de la gorge, des voies respiratoires supérieures. Et puis au cours de l'infection des voies respiratoires inférieures, c'est-à-dire des poumons. Et le nez n'apparaissait que marginalement dans les considérations. Maintenant, un groupe de chercheurs de disciplines très différentes a publié une étude. La muqueuse nasale devient soudainement un protagoniste. [Je voudrais commencer par expliquer comment les chercheurs ont procédé] ils ont regardé quelles quantités de récepteurs ACE2 se trouvaient et où. En d'autres termes, l'enzyme dont le virus a besoin pour pénétrer dans la cellule. Ils ont recréé un virus, un virus synthétique aux propriétés fluorescentes qui peut devenir lumineux, rendant ainsi visible l'infection de certaines cellules.
Christian Drosten: Nous avons donc ici une méthode très classique de virologie moléculaire. Nous parlons de génétique inverse. Ce que nous faisons: Nous prenons le virus - je dis «nous», mais bien sûr mon laboratoire n'a pas été impliqué dans cette étude! Mais nous avons aussi cette technologie. Alors ce que vous faites: vous prenez le génome du virus, qui a une forme d'ARN, c'est-à-dire l'acide ribonucléique, et non l'acide désoxyribonucléique qui a un double brin. Une très grande part des techniques de biologie moléculaire sont basées sur l’examen de mutations au niveau de l'ADN, donc de chercher des changements. Au niveau de l'ARN, nous ne pouvons pas le faire facilement. Nous ne pouvons pas insérer des mutations dans l'ARN. Les chimistes peuvent le faire, bien sûr, mais les biologistes moléculaires doivent d'abord faire une copie complète de l'ARN sous forme d'ADN. Il s'agit donc de l'ADNc, un petit c devant les trois lettres ADN, qui sont en majuscules, qui signifient «ADN complémentaire» et nous pouvons maintenant cloner cet ADNc. Par exemple, nous pouvons l’incorporer dans un plasmide. Et ce plasmide peut ensuite être répliqué dans des bactéries […] et ensuite traiter cette grande quantité de plasmide grâce à des méthodes de biologie moléculaire. Par exemple, détacher des morceaux ou insérer d'autres morceaux de cet ADNc. À partir de ce plasmide, nous pouvons également copier l'ARN avec une enzyme. Et nous pouvons introduire cet ARN transcrit dans des cellules de culture. Une nouvelle réplication de virus en découle et de nouvelles protéines sont éliminées de l'ARN. Les protéines commencent alors à répliquer le virus elles-mêmes. Et à la fin, un nouveau virus sort de cette cellule, qui a reçu cet ARN. Et c'est en effet un virus produit artificiellement. Ceci est fait à partir d'une copie intermédiaire. Il s'agit donc en fait d'une copie parfaite du virus d'origine, qui ne se distingue pas en laboratoire. Mais ce que vous pouvez bien sûr faire maintenant, c'est ôter une protéine au niveau de l'ADNc […] pour voir si, par exemple, le virus se réplique toujours aussi bien. Nous pouvons alors conclure que cette protéine que nous avons retirée pourrait être importante pour le virus. […] Et on peut aussi faire autre chose, ce que ces chercheurs ont fait. [...] Ils ont remplacé une protéine par une protéine fluorescente verte, qui provient d'une algue et peut être incorporée dans diverses molécules biologiques. Ici, elle a été intégrée dans ce génome du virus. Et si vous regardez ensuite des cellules infectées par ce virus artificiel au microscope, vous pouvez voir qu’elles émettent une lumière verte. C'est très utile si vous voulez savoir où ce virus se reproduit, dans quel type de cellule.
On peut prélever un morceau de tissu à partir d'une préparation chirurgicale, par exemple, d'un patient subissant une opération de la muqueuse nasale, parce qu'il y a un polype ou une tumeur. Des morceaux de tissus sains sont également retirés, et nous pouvons infecter ces morceaux avec un virus brillant, puis regarder au microscope pour voir quel type de cellules exactement a été infecté ? les cellules ont toutes des fonctions différentes : [certaines, avec des cils, sont conçues pour transporter le mucus], d'autres sont des cellules caliciformes qui fabriquent ce mucus. Ensuite, il y a d'autres cellules qui fabriquent d'autres substances qui aident à maintenir cette muqueuse en vie. Ce sont des cellules dites de Clara. Il y a donc ces trois grands types de cellules : Cellules ciliées, les cellules Clara et les cellules caliciformes. Nous pouvons les distinguer les unes des autres, puis infecter et regarder quel type de cellules ont été infectées?
Hennig: Et dans ce cas, ce sont plutôt les cellules ciliées.
Drosten: Exactement. Voilà la conclusion qui ressort de façon générale. Ce n'est pas une grande surprise, d'ailleurs, c'était la même chose avec le virus du SRAS de 2003.[…]
Hennig: Mais pouvons-nous en conclure qu’on peut être plus facilement infecté par le nez que par la gorge?
Drosten: Oui, mais encore une précision: Dans cette étude, [on a utilisé] des morceaux de nez, mais aussi de gorge et de trachée. Puis aussi les sections les plus profondes de l'arbre bronchique jusqu'à la section terminale, jusqu'aux alvéoles. On a cherché l'expression du récepteur d'entrée du virus, l’ACE2, enzyme de conversion de l'angiotensine numéro deux.
Hennig: La serrure qui correspond à la clé.
Drosten: Oui, exactement. Il s'agit de la molécule à la surface cellulaire sur laquelle ce virus se connecte pour entrer dans la cellule. Mais il y a un facteur supplémentaire, une protéase transmembranaire. TMPRSS2. Et cette protéase transmembranaire et le récepteur ont été initialement caractérisés le long de l'ensemble des voies respiratoires - en termes de niveau d'expression. Et le TMPRSS2 est partout. Le récepteur ACE2, cependant, est d’avantage présent dans les voies respiratoires supérieures et particulièrement dans le nez. Cela conduit évidemment au fait que le virus du SRAS-2 se développe particulièrement bien dans l'épithélium muqueux nasal. Le nez est donc apparemment un très bon organe cible pour le virus du SRAS-2.
Hennig: Cela signifie-t-il que nous devons tirer une leçon concernant notre comportement? Nous savons que nous devons recouvrir le nez et la bouche, mais on voit toujours des gens qui portent le masque que sur leur bouche.
Drosten: Même sans cette étude, on sait qu’on ne doit pas faire comme ça. […] Parce que cette protection bouche-nez est censée intercepter tout ce que vous expirez, non seulement par votre bouche, mais aussi par votre nez. En fin de compte, cela peut également venir des poumons. […] Et il ne faut pas oublier: le nez n'est pas seulement la connexion directe avec la gorge, mais [il y a aussi les sinus] où il y a aussi une muqueuse où l’ACE2 s'exprime également. Et il y a la constatation que les patients infectés par le SRAS-2 ont une sinusite, une infection des sinus. Donc, tout ce qui est directement connecté au nez est plein de virus. Je pense donc que l'on peut supposer que lorsqu'on expulse par le nez, on excrète également une bonne quantité de virus.
Hennig: Et les résultats peuvent-ils éventuellement être utilisés pour imaginer un traitement?
Drosten: Je pense que c'est un peu difficile actuellement, même si c’est discuté dans l’étude. On a aussi regardé les poumons des patients décédés, qui n’avaient pas été ventilés. Et ce qu’on a vu, c'est qu'il y a un schéma de distribution des foyers d'infection dans les poumons qui pourrait s'expliquer par l'aspiration du virus par les voies respiratoires supérieures. […] Le virus est inhalé par le nez [avec] de petites particules de liquide et de mucus, et là où ça atterrit dans les poumons, on a un nid d'infection. Ces nids se répartissent le long de l'arbre bronchique de haut en bas dans les poumons. Maintenant, bien sûr, la question est: cela aurait-il une conséquence thérapeutique? Vous ne pouvez pas dire aux gens de ne pas respirer par le nez, ce n'est certainement pas une recommandation qui puisse être faite! Mais ce qui vaut la peine d'être considéré est une thérapie par inhalation au début de l’infection [...] Ce ne serait pas une mauvaise idée si vous aviez des substances antivirales sous forme de spray nasal ou à inhaler. Les sociétés pharmaceutiques y travaillent également [...] Vous pouvez donc tirer quelque chose de cette étude.[…]
Et d’autres choses peuvent être dérivées de cette étude. Par exemple, l'idée que le nez capte le virus et qu'il commence à se répliquer. C'est généralement le cas avec une infection virale. Nous avons une phase initiale de réplication du virus dans la muqueuse que les cellules remarquent. Nous parlons de détection d'infection ou de détection immunitaire, qui déclenche des réactions immunitaires locales, en particulier du système immunitaire inné. Par exemple, la libération d'interféron. L'interféron est une première ligne de défense contre les infections virales en général. Et ce qui se passe, c'est que la cellule infectée produit cette substance et la libère dans le voisinage. Et les cellules voisines sont alors prévenues. Ce signal d'interféron [dit] aux autres cellules: il se passe quelque chose, protégez-vous. Un chemin de transduction du signal commence alors. Il s'agit du chemin de signal dit JAK-STAT. Cela signifie que les gènes sont activés dans le noyau cellulaire qui ne sont autrement pas utilisés du tout. Et lorsque ces gènes sont exprimés dans la cellule, la cellule modifie son métabolisme dans un mode complètement différent. Certaines choses qui sont là pour maintenir l'état de base de la cellule sont mises en arrière-plan. La cellule court même le risque de se sacrifier. Et la priorité est donnée à l'expression des protéines qui bloquent la réplication des virus. Il peut s'agir de protéines qui interfèrent avec le métabolisme des acides nucléiques des virus et malheureusement aussi de la cellule elle-même, ce qui signifie que la cellule est en danger. Cependant, cela peut également être autre chose, par exemple la production et l'excrétion de protéines, ce qui a pour conséquence que les conditions environnementales pour la production de particules virales empirent […] Ainsi, un virus arrive, infecte un nid de cellules sur une muqueuse, et un statut antiviral apparaît dans le voisinage de ces cellules, ce qui fait des vagues sur toute la muqueuse. La muqueuse entière est alors [en mode] antiviral. L'irritation nasale en est une conséquence. Les cellules immunitaires sont alors à nouveau attirées, ce qui entraîne la libération d'autres substances qui provoquent ces irritations. [...] On peut se demander si ça fait une différence de recevoir une dose de virus, qui déclenche alors toute l’infection, ou 10 ou 20 doses. Cela pourrait également permettre de répondre à la question sur la façon dont vous contractez la maladie. À savoir, en passant, avec une dose juste suffisante pour fixer un foyer d'infection dans le nez, ou dans un scénario opposé, où un patient est dans une pièce depuis longtemps avec beaucoup de virus dans l'air.
Dernières découvertes sur la mutation du virus
Hennig: Il y a aussi une nouvelle étude pré-publiée d'Oxford. Un avertissement: ce sera un peu compliqué. Dans cette étude, des échantillons de 400 patients ont été examinés et leurs gènes viraux ont été séquencés.
Drosten: Cette étude porte sur la question de savoir à quoi ressemble réellement le virus chez un patient. Et maintenant, je dis juste le virus, comme je dirais: l'argent. Il peut y avoir beaucoup d'argent en circulation, comme on dit aussi qu'il y a beaucoup de virus dans l'infection, dans une épidémie. Et quand je dis le virus chez un patient, je veux dire un nuage indéfinissable, on peut aussi dire une population. Chaque virus a un génome complet. Et si nous prenons maintenant toute une population de virus chez un patient, nous parlons d'une situation dynamique. Vous pouvez essayer d'analyser cela et dans cette analyse de séquence, il n'est pas si facile de distinguer les virus individuellement, mais vous obtenez quelque chose comme une somme de toutes les séquences. Vous obtenez donc une grande collection de sections de séquençage individuelles qui décrivent la population du virus. Les scientifiques ont d'abord examiné les mutations spécifiques qui se produisent dans ces virus. Et ce qu'ils cherchaient, c'est si le virus a l'habitude d'acquérir une mutation à un certain point. Différentes lignées de virus, indépendamment les unes des autres.
Hennig: Aussi chez différents patients?
Drosten: Oui, exactement. Et nous parlons ici, dans l'évolution, de ce qu'on appelle une convergence, une caractéristique qui apparaît car elle a du sens pour les virus.[...] Et maintenant, on a examiné ces caractéristiques chez des patients à Oxford et dans un endroit à environ 60 kilomètres, Basingstoke. Et on a regardé ce que les virus de ce cluster ont en commun. On peut supposer que ces personnes peuvent avoir des contacts entre elles. L'ensemble de l'étude ici est basée sur environ 405 génomes de virus complets. [...] On a regardé dans les 405 séquences et vu: Dans 87 de ces séquences, soit 87 personnes, quatre caractéristiques les plus courantes se produisent toutes ensemble. Et dans 78 autres, aucune de ces quatre caractéristiques les plus courantes n’apparaît simultanément. Cela signifie que nous avons déjà un lien très fort entre ces caractéristiques. Elles sont toutes là en même temps ou pas du tout. Entre les deux ... 87 plus 78 ne sont bien sûr pas 405. Entre les deux, il y a un bruit de fond technique et génétique. Cela peut avoir peu de sens quantitatif car il existe de nombreux facteurs perturbateurs. Mais il est frappant que ce phénomène se produise complètement ou pas du tout chez un si grand nombre de patients ici. Ensuite, on a regardé comment la distribution de ces caractéristiques diffère au sein d'un même patient. Et c'est très intéressant. […] Cette caractéristique est appelée polymorphisme mononucléotidique intra-individuel, c'est-à-dire polymorphisme mononucléotidique (SNP). [...] Et pour revenir aux chiffres antérieurs: 87 des 405 patients ont des variations dans leurs populations de virus aux quatre mêmes endroits. Et 78 autres personnes n'ont aucune variation de virus dans leur virus à aucun de ces endroits. Telle était donc la constatation initiale frappante.
Hennig: Est-ce quelque chose qui vous surprend?
Drosten: Cela me surprend, oui.
Hennig: Pourquoi?
Drosten: Cela me surprend car cela pointe vers quelque chose qu’en tant que virologue, je soupçonne déjà dans ces données, mais que nous devrons peut-être développer encore dans la discussion. Voyons maintenant comment cela est réparti géographiquement. [...] Les virus à Oxford sont différents à d’autres endroits chez un même patient qu'à Basingstoke. Il y a donc des cas de patients qui ont des différences aux mêmes endroits du virus. Et ce sont les mêmes à Oxford. Et puis il y a d'autres endroits qui sont cohérents à Basingstoke. Deux choses peuvent arriver. La première est que les virus sont structurés géographiquement. Et l'autre chose est que les virus sont structurés phylogénétiquement. Nous prenons donc deux échantillons différents de virus, deux génomes et les comparons. Et cela peut être simplement parce qu'ils sont proches les uns des autres localement. Ou il peut arriver qu'ils soient réellement développés sur un arbre généalogique. Une propriété qui peut être la même dans deux génomes, même si ces deux génomes ne sont en réalité pas très étroitement liés. Et cela peut être dû au fait que ces deux lignées génétiques distinctes se sont récemment mélangées sur le lieu d'observation. Donc, la question qui est en réalité ici est la suivante: l'emplacement prévoit-il que deux virus sont liés ou est-ce que l'arbre généalogique phylogénétique prévoit que deux virus sont liés?
Un virus A a donc un nucléotide A au numéro 5 000 du génome, et qui deviendra toujours un nucléotide T après deux semaines, pour une raison que nous n'avons pas à comprendre maintenant. Ce n'est qu'une observation. Mais cela ne se produit qu'avec ce virus sur cette branche de l'arbre généalogique. Un virus qui se trouve sur l'autre branche de l'arbre généalogique n'a pas cette propriété, c'est-à-dire cette tendance à faire une mutation à ce stade. Et c'est important pour expliquer cette variabilité. Parce que nous devons nous demander maintenant: cette variabilité est-elle maintenant apparue chez ce patient, simplement parce que le patient a ce virus de cette branche de l'arbre généalogique et non de l'autre? Alors, est-ce une propriété du virus même? Ou s'agit-il d'une autre propriété, à savoir géographique? Et la réponse est déjà là. Ce n'est pas un trait viral car ce trait n'est pas structuré phylogénétiquement. Mais cela est évidemment structuré géographiquement. Parce qu'à Oxford, il y a les mêmes concordances en ce qui concerne l'emplacement. Quant au placement de la variabilité dans le génome, il est différent des endroits où le même phénomène se produit chez les patients de Basingstoke. On est allé plus loin et on a regardé des scénarios et fait des observations intéressantes.[…] Des patients ont été infectés par au moins deux virus différents. Et à partir de ça, deux branches différentes se sont développées.[...] Imaginons un virus vert et l'autre rouge. Presque tous les patients ont une population de virus rouge ou verte. Mais il y a des patients qui ont un nuage de points mélangé. Ils ont beaucoup de points rouges, et beaucoup de points verts. Soit dit en passant, nous l'avions déjà vu dans notre enquête sur la cohorte Webasto à Munich. Dans un cas, un patient avait un virus différent dans la gorge que dans les poumons. Et cela semble se produire plus souvent qu'on ne le pensait. Donc, ici, dans ce cas, nous avons trouvé cela dans l'enquête globale, c'est-à-dire dans le grand ensemble de données dans 20 des 1446 génomes. Et de manière frappante. [...] Et cela peut se produire de deux manières. La chose évidente est la suivante: j'ai un virus dans mon infection, puis un autre virus, une surinfection. Je reçois donc une infection supplémentaire. […] Il doit être possible que toute la population de virus colorés a été transmise. Que ces patients infectés ont reçu au moins deux virus différents. Un rouge et un vert. Et cela ne semble pas être si rare avec ce virus.
Hennig: Le virus, s'il mute, veut s'optimiser, assurer sa survie. C'est le seul objectif d'un tel virus. S'il y a tant de variantes différentes qui continuent de coexister, est-ce une bonne nouvelle de notre point de vue?
Drosten: De notre point de vue, c'est une très mauvaise nouvelle.
Hennig: Mauvaise nouvelle?
Drosten: Oui.
Hennig: Est-ce à dire que le virus s'optimise à plusieurs niveaux?
Drosten: Oui, tout d'abord, la conclusion fondamentale est la suivante: il y a évidemment des patients qui contractent leur infection avec une dose d'infection plus élevée qu'une simple unité infectieuse. Et cela ne semble pas être aussi rare avec cette infection virale. D'un point de vue biologique évolutif, nous avons un goulot d'étranglement relativement large. J'ai beaucoup de virus dans le nez ou la gorge. Une unité infectieuse de celui-ci passe à quelqu'un d'autre et là, ce virus devient une grande population. Cela signifie que cette population est passée par un goulot d'étranglement, par un rétrécissement dans lequel la taille de la population était un entre-temps dans l'événement d'infection. Il n'y avait donc qu'un seul virus. Et ce rétrécissement de la taille de la population s'accompagne d'une diminution de la taille effective de la population à long terme avec ce virus. Et une petite population a peu d'options par rapport à une grande population en ce qui concerne les mutations adaptatives, c'est-à-dire les mutations qui ont également un sens pour le virus. Mais en principe: un virus qui passe toujours par un goulot d'étranglement de la population doit lutter contre les mutations qui ne sont pas utiles. Nous parlons de dérive génétique. Si une mutation se produit quelque part dans un génome, il est plus probable qu'elle soit mauvaise plutôt que bonne pour l'organisme. Et si nous retirons une seule unité infectieuse de cette grande loterie, il se peut que le virus qui est transmis soit un mutant qui n'est probablement pas utile. Cela conduit à une infection morte. J'ai donc un virus cassé et je ne suis pas vraiment infecté. Cela se produit davantage avec un goulot d'étranglement serré. Avec une taille supplémentaire au goulot, c'est-à-dire avec une dose de virus transmise plus élevée en moyenne dans l'événement d'infection, je recevrai toujours le type [viable]. Et cet effet de frein, inhérent à une telle infection avec un goulot d'étranglement de un, n'est plus efficace. Ce n'est pas si bon pour la pérennité de l’infection.[…]
Ces virus qui se multiplient dans la cellule deviennent de nombreux virus successeurs. Ils ne peuvent vraiment changer que par des mutations qui s'accumulent lentement. En évolution, il arrive souvent qu'une mutation ne fasse aucune différence et seule la somme de trois, quatre ou cinq mutations apporte un changement phénotypique important, c'est-à-dire dans la forme et les manifestations et le comportement d'un tel virus. Et pour que ces différentes mutations se rejoignent, vous avez besoin d'un virus qui ne fait qu'un processus de mutation directe... Il y a donc une mutation, et il y en aura une autre dans la génération suivante et une autre dans l’autre génération. Et il ne faut que cinq générations pour percer, puis le virus qui émerge a un avantage de sélection et se multiplie plus rapidement que la concurrence dans la même population. Comment ces cinq mutations sont-elles censées se rencontrer lorsque les quatre premières ne sont d'aucun intérêt pour le virus? Cela signifie qu'ils ne se réunissent pas du tout. Cela signifie que le virus reste stable. Le virus ne devient pas plus dangereux ou plus contagieux, car l'évolution ne peut pas anticiper, ce ne sont que des processus statistiques et stochastiques. Et maintenant, il y a quelque chose qui a profité aux organismes au cours de leur histoire évolutive en termes d'assemblage de mutations utiles. On peut donc imaginer qu'une sous-unité d'une population crée une ou deux mutations qui ne sont pas encore utiles en elles-mêmes. Et dans une autre sous-unité de la population, deux autres mutations surviennent qui ne sont pas utiles en elles-mêmes. Mais si vous les rassemblez dans une progéniture, tout se produit soudainement. Et c'est soudainement un énorme avantage de sélection pour ce nouvel organisme, qui a maintenant assemblé les mutations. Assembler ces mutations est une recombinaison, c'est-à-dire un croisement et une fusion des génomes. Ainsi, les virus peuvent également se recombiner - même à partir de branches parallèles. Un virus, sur quoi s’optimise-t-il ? Sur la contagiosité, en se répliquant de façon plus concentrée.
Hennig: Est-ce quelque chose que vous craignez si les résultats de cette étude sont confirmés?
Drosten: Je pense que sur la base de cette étude, nous devons être conscients qu'il s'agit probablement d'un virus qui se transmet dans un plus grand nombre d'événements infectieux avec une population légèrement plus grande, de sorte que les populations de composition mixte restent stables sur plusieurs patients d'affilée. Et cela signifie que le virus a déjà de meilleures chances d'optimiser les humains - à long terme. Il y a donc une chance qu'il s'adapte mieux aux gens que s'il n'avait pas ces doses de transmission plus importantes. Et cette adaptation peut se produire en ajoutant différentes mutations dans différents branches. Et les changements phénotypiques qui pourraient en résulter, par exemple, seraient que le virus se réplique encore mieux dans le nez et est mieux transmis. Mais cela ne rend pas trop malade. Cela signifie que tout ça se termine par un nez qui coule, [et que les poumons ne soient plus touchés]. Cela pourrait arriver.
Hennig: Ce serait une bonne nouvelle.
Drosten: Ce serait bien. Ce serait une banalisation de cette maladie. D'un autre côté, quelque chose d'autre peut également se produire. On peut aussi dire que le virus est déjà optimisé pour le nez, ce qui veut dire que ce qu'il pourrait faire maintenant est augmenter son niveau de réplication dans toutes les muqueuses, ce qui affecterait également les poumons, devenant une maladie plus grave. [...] Si le virus s’optimise sur le nez et touche moins les poumons, nous avons le nez qui coule pendant une longue période sans nous sentir mal. Et le virus se transmet encore mieux. Et il aurait clairement un avantage de sélection au niveau de la population. Dans l'autre cas, si l'évolution du virus fait que le niveau général de réplication augmente, alors il frappe partout - le nez, mais aussi les poumons. Et nous tombons malades plus rapidement ou davantage d'entre nous tombons malades. Et sachant qu'il s'agit d'une maladie infectieuse dangereuse, nous restons à la maison et contaminons moins de patients, ce qui serait un inconvénient pour le virus. Et maintenant, je parle en tant qu’être humain, prudemment optimiste, et je dis que, d’après l'expérience, les épidémies virales deviennent plus inoffensives avec le temps. Ce n'est pas seulement une immunité de la population qui apparaît, c'est [...] qu’un virus qui circule depuis longtemps perd une partie de sa virulence [dans les modèles animaux] [...]
vendredi 5 juin 2020
Enfants, écoles, modèles, médias. Podcast #46 du 4 juin 2020
Version actualisée de l'étude de Drosten
(Dans un premier temps, Drosten revient à nouveau sur le fait que la première version utilisait une analyse statistique superficielle. Cf les épisodes précédents)
Hennig: Dans le fond, le message reste le même. Même si vous l'exprimez un peu différemment - dans l'ensemble, vous n'avez pas pu trouver de preuve que les enfants, par rapport aux adultes, pourraient moins transmettre le virus. Mais vous avez fait autre chose dans cette mise à jour: vous avez regroupé les données différemment en termes d'âge et les avez comparées les unes aux autres. Et vous avez également fait une distinction en fonction du type de test. Il existe deux tests différents. Pourquoi ces différences?
Drosten: Nous avons des appareils en laboratoire qui diffèrent par leur capacité, par le nombre d'échantillons qui peuvent être testés par heure ou par jour. Au début de toute cette épidémie, nous avions en laboratoire l'équipement normal avec lequel nous travaillons sur d'autres virus. Au fur et à mesure que le flots d’échantillons grandissait, nous avons pris soin de nous adapter. Notre laboratoire, Labor Berlin, est l'un des plus grands laboratoires d'approvisionnement pour hôpital d'Europe. C'est pourquoi nous avons eu un afflux d'échantillons. Au total, nous avons testé près de 78.000 échantillons au cours de la période, ce qui est extrêmement élevé. Vous ne pouvez pas suivre avec l'équipement normal. Nous avons revu l’équipement afin de pouvoir travailler à plus large échelle. Mais ce n'était pas au début de l'épidémie, mais à partir de mi-mars. Nous avons évalué les appareils séparément [dans nos statistiques. Il y a une différence entre les appareils], mais qui n'a rien à voir avec les appareils, et qui peut être expliquée. Nous le savions dès le départ, et nous savions également qu'il était très difficile de vraiment le différencier. Mais dans la première version, nous avons délibérément mélangé les données et les avons examinées avec des méthodes approximatives – on s’est dit que tous les effets seraient lissés. Au début, nous avions une grande proportion d'échantillons en ambulatoire, provenant par exemple d'un centre de test que la Charité a mis en place pour Berlin, [et ailleurs]. On peut donc dire qu’il s'agit de patients qui sont en bonne santé, qui viennent seulement pour être testés pour ce virus. Ils rentrent ensuite chez eux et attendent le résultat. En revanche, il y a des hôpitaux et des unités de soins intensifs qui nous envoient également des échantillons.
Hennig: Est-ce là la distinction entre malade et non malade ou seulement légèrement symptomatique?
Drosten: Exact. Nous nous demandons qui sont ces patients? C'est quelque chose à analyser. Et nous voyons dans cette post-analyse un effet que nous connaissions déjà, car nous sommes toujours en contact avec les expéditeurs. Au début, disons de fin février à fin mars, nombreux patients étaient testés car ils voulaient simplement savoir s'ils avaient la maladie. Plus tard, cela a changé pour plusieurs raisons. Tout d'abord, de plus en plus de patients ont été testés positifs, puis ils sont tombés malades par la suite, c'est-à-dire fin mars, mi-avril à fin avril, et sont venus à l'hôpital. Et ce ne sont plus les mêmes patients - ce sont des échantillons qui nous sont envoyés pour des patients hospitalisés. Nous n'avons examiné que le premier échantillon pour chaque patient dans cette étude. Les expéditeurs nous ont ensuite envoyé des échantillons de patients qui étaient plus susceptibles d'être dans la deuxième semaine de la maladie. Et c'est crucial. Dans l'ensemble, les envois sont passés d'une concentration de patients externes à une concentration de patients hospitalisés. Ensuite, il y a un autre aspect. Au tout début de l'épidémie, nous étions l'un des rares laboratoires allemands à tester. Nous sommes un laboratoire de référence pour les coronavirus pour toute l'Allemagne. Au début, nous recevions encore un nombre relativement important de prélèvements de la part des autorités sanitaires. Et ce suivi des cas contacts par les autorités sanitaires a été de plus en plus mal fait, simplement par surcharge de travail. Elles se sont ensuite concentrées sur les points les plus importants, à savoir les clusters ou les familles, pour les mettre en quarantaine. C'est la mesure la plus importante, elle arrête la propagation. [...] À un moment donné, tous ces efforts [pour tester chaque personne] n'étaient plus réalisables - ni à Berlin ni ailleurs en Allemagne. Il y a toujours des autorités sanitaires qui le font mieux et qui l'ont fait et l'ont fait jusqu'au bout. Mais l'impression générale, et nous le voyons en laboratoire, était que les autorités sanitaires ne pouvaient plus le faire. Cela signifie que nous avons reçu de moins en moins d’échantillons de la part des autorités sanitaires. C'est un effet qui affecte tous les groupes d'âge, mais qui a particulièrement concerné les enfants. Pourquoi? Parce que les enfants ne présentent aucun symptôme, les enfants ne sont que légèrement affectés par cette maladie. [Et si vous avez des symptômes, vous n’emmenez pas votre enfant, qui lui n’a aucun symptôme, dans un centre de test où se trouvent plein d’autres malades. Cela explique] que les enfants n’ont pratiquement pas été testés du tout. [...] Au début, lorsque les autorités sanitaires avaient encore de la marge, elles ont en partie [testé des familles entières]. C'est la base de nombreux échantillons d'enfants que nous avons.
Hennig: Cela concerne le premier appareil. L'autre appareil de test sera utilisé dans la phase ultérieure. Et cela explique la différence.
Drosten: Bon, dans la phase ultérieure, nous avons principalement utilisé l'autre appareil. Mais les enfants qui ont été testés sur cet autre appareil, en particulier les plus jeunes de 0 à 9 ans, étaient complètement différents, c’étaient principalement des enfants qui étaient déjà à l'hôpital - car ce sont les quelques enfants qui ont eu des symptômes et ont été admis à l'hôpital. Soit pour les surveiller car ils ont des maladies sous-jacentes, par exemple des enfants atteints de cardiopathie, [ou alors parce qu’on a préféré les hospitaliser par précaution]. Et d'un autre côté, ce sont des enfants vraiment malades qui doivent être soignés. Ces deux catégories d'enfants ont un point commun: tout comme les adultes hospitalisés pour cause de maladie, ils sont en moyenne déjà en deuxième semaine de maladie. Nous en avons déjà parlé plusieurs fois : les prélèvements de gorge ont beaucoup moins de virus durant la deuxième semaine de maladie, voire sont négatifs. Cet effet joue ici. Il n’y a qu'au début de l'épidémie que nous avons pu voir des enfants tels qu’ils sont lorsqu’ils vont à la crèche ou à l'école: en bonne santé mais infectés.
Hennig: Cela signifie que nous sommes déjà en train de faire la distinction entre des données statistiques et d'autres facteurs que le virologue doit prendre en compte. En conclusion, peut-on dire qu'avec l’appareil utilisé en premier, il y a moins de différences entre les enfants et les adultes dans la charge virale?
Drosten: Oui, c'est exactement ça. Cette machine du laboratoire a été utilisée à une époque où les tests étaient encore très homogènes - adultes et enfants très similaires. Sur l'autre machine, les enfants étaient à l'hôpital, plutôt en deuxième semaine. Mais les adultes étaient toujours un mélange d'hospitalisation et de consultations ambulatoire, car cette machine a également été utilisée pour les tests [à grande échelle de la population]. C'est pourquoi nous avons examiné les résultats de ces machines séparément dans notre analyse. Et ce que nous voyons, c’est: la machine où nous savons que les échantillons ont été prélevés de manière plus réaliste pour la maladie dans la population, nous ne voyons aucune différence entre les enfants et les adultes. Et nous voyons une différence avec l'autre machine. Ceci est moins dû aux méthodes statistiques utilisées qu'à cette séparation des données, à cet examen attentif des données.
Hennig: Ensuite, vous avez fait autre chose: vous avez [...] fait des groupes d'enfants de 0 à 6 ans, c'est-à-dire l'âge de la maternelle, puis des groupes de 0 à 19 ans - en fait tous les enfants et les adolescents - puis les adultes. Et vous pouvez voir que dans le groupe d'âge le plus jeune, un peu moins d'un tiers a une concentration élevée de virus, que vous avez prise comme seuil. Les deux tiers ont une concentration virale plus faible dans la gorge. Comment cela cadre-t-il avec votre déclaration?
Drosten: Ceci est une autre évaluation que nous avons faite à la fin. Là, nous avons réuni à nouveau toutes les données, ce qui signifie qu’il y a de nouveau cet effet que les échantillons n'ont pas été prélevés comme il faudrait le faire si l'on voulait analyser correctement la population. C'est là que la variable de perturbation discutée plus tôt entre en jeu. Mais nous l'avons délibérément traité, car il y a certainement le même phénomène chez les adultes. Nous n'avons délibérément pas fait d'analyse statistique ici. Nous avons fait ici une évaluation complètement différente, à savoir en isolant le virus en culture cellulaire. [Nous connaissons la concentration nécessaire pour être infectieuse] mais cela ne signifie pas que vous êtes vraiment infecté dans la vie réelle, c'est un test de laboratoire pour l'infectiosité. […] Nous avons mis cela en place et compté combien de patients chez les enfants et les adultes étaient au-dessus de cette concentration critique. Et c'est là que chez les enfants c’était environ 29%, ou 30%. Et environ 50% chez les adultes. Mais nous disons aussi délibérément que pour cette analyse, nous avons mélangé les données des deux machines. [...] Dans ces conditions, nous disons dans la discussion des résultats: Sans vouloir évaluer statistiquement, on peut dire qu'au moins 30%, voire plus chez l'adulte, ont une concentration en virus qui serait considérée comme infectieuse dans un test de laboratoire.
Hennig: On ne peut donc pas en déduire que la charge virale augmente avec l'âge - parce que dans cette vue d'ensemble, vous ne [considérez plus] les groupes d'âge?
Drosten: Nous avons également analysé cela séparément. Nous l'avons fait avec une régression, comme l'ont suggéré de nombreux statisticiens […] et en principe, cela revient à ce que nous pensions déjà: dans la [première] machine, la ligne de régression est complètement plate, en d'autres termes, il n’y a pas de différence entre les jeunes et les vieux.[...] Et avec l'autre machine, cette ligne de régression augmente légèrement avec l’âge. [...]Mais là, les enfants en bonne santé mais infectés sont sous-représentés.[...] Sur la deuxième machine, où cette ligne de régression augmente un peu chez les adultes, nous avons une combinaison de cas hospitaliers, mais aussi le fait que cette machine était celle qui a testé en masse les cas aigus, donc nous obtenons des charges virales élevées chez les adultes.
Hennig: Avec cette modification, vous avez également un peu changé la formulation de la conclusion. « La présente étude fournit peu de preuves que les enfants ne peuvent pas être aussi contagieux que les adultes ». Une double négation. Avant, c’était « les enfants pourraient être aussi contagieux que les adultes ». Où est la différence?
Drosten: Il n'y a aucune différence. L'interprétation de l'étude est inchangée: il n'y a pas de différence entre les enfants et les adultes. [...] La façon dont nous l'avons exprimé dans la première étude était davantage une vue virologique. À l'époque, fin avril, lorsqu’il y avait encore un lockdown, il était difficile de dire: vous pouvez ouvrir sans aucune restriction l'école. C'était notre interprétation de ce que Mai Thi Nguyen-Kim a très bien exprimé: Le "What?" et le « so what ?»(*). Le "What ?", que nous avons exprimé, était une question virologique: Pas de grandes différences détectables dans nos statistiques. Et puis le "so what?", L'interprétation: En cet instant, fin avril, nous ne pouvons pas recommander la réouverture des écoles sans restrictions. Donc une recommandation. Ce "so what?" fait partie du travail scientifique, ce n'est pas un conseil politique. Le conseil politique est quelque chose de complètement différent, qui ne se fait jamais par le biais d'individus, mais toujours avec un consensus scientifique au sein d'un comité dans lequel siègent plusieurs scientifiques, qui non seulement intègrent leurs propres travaux, mais fournissent également une revue de la littérature. Cela va bien au-delà du "so what ?".
Hennig: Donc, la distinction entre le résultat et "que faisons-nous de ce résultat"? "So what?" - qu'est-ce que cela signifie pour notre quotidien?
Drosten: Exactement. C'est également ce qui a été mal compris par certains journaux dans le débat médiatique actuel, en particulier au cours de la semaine dernière ou au cours des dix derniers jours, [où] il a même été dit que le gouvernement avait utilisé cette étude pour prendre ses décisions. C'est une pure absurdité. Ce n'est certainement pas le cas. Cela ne fonctionne tout simplement pas de cette façon. […] L’ancien "so what?" était: Dans la situation actuelle, il faut faire attention avec une réouverture complète des écoles. Le nouveau "so what?" est maintenant une situation un peu plus complexe: Jetons un coup d'œil sur la charge virale et réfléchissons à ce qui doit réellement arriver pour être infecté. Il ne doit pas seulement y avoir un virus dans la gorge, [mais il faut] aussi qu'il y ait une certaine quantité de virus. La question est alors: quelle quantité de virus est alors excrétée? Les enfants ne sont pas symptomatiques et ne toussent pas du tout. Ils ont également des volumes pulmonaires plus petits et donnent donc moins de respiration. Cela pourrait signifier que moins de virus est excrété avec la même charge virale. Mais d’un autre côté, les enfants sont connus pour avoir plus de contacts. Ils n'adhèrent pas aux règles de distanciation, etc. L'ensemble du comportement des enfants suggère qu'ils excrètent davantage. En fin de compte, il existe de nombreux facteurs qui peuvent être additionnés. Peut-être que regarder les enfants contre les adultes vous aidera si vous avez un modèle. Parce que pour le SRAS-2, l'observation est si incomplète, car les études sur la question de l’infectiosité des enfants ont toutes eu lieu après les fermetures d’écoles. Et parce que ces études n'ont pas pu être effectuées, nous avons fait valoir une autre considération: Nous avons clairement indiqué aux lecteurs que la charge virale et que Le profil d'excrétion virale des virus grippaux est en fait très similaire à celui du virus SARS-2. Avec le virus SARS-1 à l'époque, vous n'auriez pas pu dire cela. Et on n'aurait pas pu dire cela il y a deux mois pour le virus SARS-2. Mais maintenant, les données sont lentement disponibles. Nous en avons discuté plusieurs fois dans le podcast. Ce sont des études d'excrétion de profils de charge virale, mais aussi ces très bonnes études de modélisation de transfert par Gabriel Leung. […]
Hennig: J'essaie de résumer votre "so what?" Nous devons surveiller de très près l'ouverture des écoles.
Drosten: Exactement. Une recommandation pour un suivi attentif de la situation. Cela doit se faire avec les tests PCR. Nous en avons déjà discuté.
La fermeture des écoles dans les modèles
Hennig: Certains ont déjà ouverts les écoles sans restrictions, par exemple dans le Schleswig-Holstein. Ensuite, il y a une autre manière d’analyser les choses, comme ce que font les modélisateurs. Il y a par exemple un groupe de recherche de Göttingen dirigé par Viola Priesemann qui a créé un modèle.
Drosten: [...] il y a maintenant tellement de données disponibles que les modélisateurs épidémiologiques peuvent maintenant les utiliser. Il y a deux études dont nous devrions discuter. L'une est l'étude de Viola Priesemann, un beau papier, déjà publié dans "Science". C'est intéressant pour nous car il concerne l'Allemagne. Viola Priesemann a utilisé un modèle commun pour cette transmission, le modèle paramétré normal, qui calcule également la valeur R0, ou la valeur RT – afin de mesurer laquelle des mesures prises a affecté la dynamique de l'infection en Allemagne. Elle a calculé les résultats de cette dynamique d'infection, finalement la valeur R à un instant donné, en fonction de ses sous-paramètres. Le taux d'étalement est l'un des sous-paramètres de ces modèles. Elle a dérivé ce taux de propagation. Vous pouvez voir trois étapes dans le changement de la dynamique de transmission et du taux de propagation. Ils coïncident avec trois événements survenus en Allemagne: d'une part, l'interdiction des grands rassemblements le 7 mars, d'autre part, la fin des cours la semaine du 16 mars et la limitation générale des contacts à partir de la semaine du 22 mars. Beaucoup se souviendront que c'est dans cet ordre que les mesures ont été prises au sein de la population. [...]. La fin des rassemblements a entraîné une réduction du taux de propagation d'une valeur de 0,43 à une valeur de 0,25. Puis vint la fermeture des écoles; la valeur a été réduite de 0,25 à 0,15, ce qui est une autre réduction significative. Et puis la limitation générale des contacts de 0,15 à 0,09. Telle est l’efficacité progressive, mais cela s'additionne. Vous pouvez toujours calculer si vous voulez le savoir, en divisant 0,15 par 0,25 – Viola lèverait certainement les bras au ciel ! (il rit) - on arrive à une valeur de 0,6 donc une réduction de 40%. C’est presque drôle de voir comment nous traitons les chiffres ici.
Nous avons une autre étude qui est également intéressante et qui utilise une méthodologie légèrement différente avec un modèle hiérarchique. Vous pouvez examiner différents facteurs séparément. Il s'agit d'une étude en preprint, mais c'est une étude très approfondie et je pense qu’elle sera très bien reçue. Il s'agit d'une étude réalisée par un groupe à Oxford, entre autres. C'est sorti le 2 juin. Il y a neuf mesures non pharmaceutiques [qui] ont été examinées ici pour leur efficacité. Ici, la mesure était la réduction de R, c'est-à-dire la réduction du taux de contamination. Il y a eu une compilation d’un ensemble de données sélectionnés [issues de] 41 pays - 34 pays européens avec de très bons systèmes de déclaration ainsi que 7 autres pays. [On estime chaque mesure séparément] Et pour faire court, sans entrer dans les détails maintenant: le plus grand effet de tous est la fermeture des écoles - une réduction de 50% du R. Ceci est si important que la réouverture des écoles doit être prise très au sérieux. Juste pour préciser, les magasins et le travail de bureau entraînent des réductions de 34% ou 26%. Puis les réunions, selon la taille ; les réunions de moins de dix, moins de cent ou mille personnes. Ce sont des efficacités 28, 17 et 16 %. Encore une fois, s'il vous plaît, ne prenez pas cela au pied de la lettre, ne dites pas « Drosten a dit qu’on ne gagne qu’1 % en faisant ceci ou cela ». Il s'agit d'une étude que je résume ici. Ce n'est pas non plus mon étude. Par conséquent, "Drosten a dit" est de toute façon la mauvaise citation.
Korinna Hennig: "Drosten a interprété", alors.
Drosten: Oui, remarquez, je deviens de plus en plus prudent.
Et la mesure générale de rester à la maison 14 %. Cependant, il est important de dire que si tout le monde reste à la maison, le virus se répandra davantage dans les familles. C'est clair. À long terme, c'est autre chose, c'est beaucoup plus efficace. Mais c’est un chiffre qui concerne la période évaluée. Et pendant la période, la fin des cours a contribué à 50% de la réduction dans ces 41 pays, dans ce modèle. Cela ne signifie pas que c'est la vérité, mais c'est l'une des images scientifiques de la vérité.
Hennig: On avait des connaissances à partir de la grippe espagnole que cela peut apporter beaucoup.
Drosten: Oui, il faut des modèles de pensée. Avec la grippe espagnole, nous savons que compte tenu du nombre d'enfants, la fermeture des écoles a été très efficace pour réduire la vague épidémique. Et nous avons d'autres données, avec la grippe: c'est exactement la même chose que dans notre étude à propos du SRAS-2: les enfants ont une charge virale similaire à celle des adultes. Cependant, dans les études sur les contaminations intra-familiales avec la grippe, les enfants sont 2,88 fois plus contagieux que les adultes. Cela peut décrire leur comportement. À cette époque, avec la grippe espagnole, c'était la considération initiale qui a conduit au fait que les écoles étaient considérées comme très importantes.
Gérer la réouverture des écoles
Hennig: Lorsque nous parlons maintenant des ouvertures d'école, il faut également dire que nous partons d'un point de départ différent en ce qui concerne le nombre d'infections. Les conditions de départ sont meilleures par rapport à la situation de mars.
Drosten: Exactement, c'est une situation différente maintenant. […] Il faut aller vers une réouverture pour des raisons sociales, mais il faut y travailler. Vous devez vraiment vous préparer et réfléchir à ce que vous pouvez faire. Nous sommes peut-être dans une bonne situation maintenant. À l'époque, comme je l'ai dit, ces études de modélisation faisaient le calcul: comment la scolarisation a-t-elle ralenti une vague épidémique? Nous sommes maintenant dans une situation à faible incidence. [...] Comment pouvons-nous découvrir le plus tôt possible que le virus a été introduit dans une école et commence à se propager, et comment stopper cela? [...] comment ouvrir les écoles pour ne pas avoir à les refermer immédiatement? Nous avons déjà discuté de ça: les enseignants, en tant qu’adultes, n’ont pas besoin du consentement des parents, etc. Ils peuvent décider pour eux-mêmes. Ils sont bien informés et adhèrent aux mesures. On pourrait dire qu'en plus de l'exigence selon laquelle un enseignant symptomatique doit être testé immédiatement, tous les enseignants asymptomatiques peuvent également être testés une fois par semaine. Nous savons maintenant que les échantillons de salive peuvent être testés dans la phase initiale. Nous savons que nous pouvons faire du pooling. Et nous savons également [qu’en stoppant dans la phase] précoce un événements de super-propagation qui peut se produire dans les écoles est très efficace pour arrêter une diffusion globale. Ainsi, par exemple, nous pouvons uniquement fermer les classes dans lesquelles un enseignant est intervenu.[...] À Göttingen, toutes les écoles ont été fermées. Il s'agit d'une situation différente de celle à laquelle nous devons aboutir, par la discussion avec les représentants des personnels, des parents et des scientifiques. Je pense que cette discussion doit avoir lieu – [afin de trouver une solution pour] l'automne.
Leçon tirée de l'affaire médiatique
Hennig: M. Drosten, pour conclure une courte question, pour revenir à votre étude sur la charge virale et sur le débat qui s’en est suivi: referiez-vous la même chose?
Drosten: Je ne pense pas, mai pas à cause de la science. A cette époque, je n'avais d’œil que pour la science. En fait, j'ai fait quelque chose que d'autres groupes de travail font, j'ai simplement mis un preprint sur ma page d'accueil avant de la soumettre. La valeur du preprint est exactement la même, [seulement] vous n'obtenez pas de numéro COI. Cela signifie qu'un preprint sur le serveur de préimpression est cotable scientifiquement, un preprint sur une page d'accueil est plutôt difficile à citer. Mais j'étais bien conscient de cela et je pensais que ça irait, j'ai toujours dit que c'était une étude rapide. Et je ne voulais pas non plus lui donner cette touche officielle. [...] le discours scientifique qui a commencé sur les réseaux sociaux, [...] ainsi que dans le cadre d'un processus fermé. C'était sur les réseaux sociaux et pour moi c'était une expérience [...]. Mais je ne m'attendais pas à cette couverture médiatique. Je dis délibérément «les médias» ici, même si c'est en fait injuste, car il y a eu de nombreux journaux qui ont très bien parlé de ça [...], en particulier les grands quotidiens qui ont des journalistes scientifiques [...] Mais il existe d'autres médias qui ont, à mon avis, délibérément réduit les messages de sorte que cela ressemblait à une étude totalement erronée, ce qui n'est pas vrai. […] S'il y avait eu une quelconque indication comme quoi l'étude était erronée, je l'aurais immédiatement retirée de notre page d'accueil et déclaré publiquement que je la retirais. Mais il n'y a jamais eu aucune raison de le faire. Les scientifiques qui l'ont critiquée l'ont dit eux-mêmes. Cela a été rapporté de manière fausse, dans des gros titres, ce qui est dangereux, dangereux pour la société dans son ensemble, non seulement pour la confiance en la science, mais bien au-delà, une grande incertitude et un grand préjudice sont ainsi causés. Le tout a aussi été personnifié; ce n'est pas seulement l’étude qui était visée, mais clairement moi en tant que personne. Je ne m'attendais pas à tout cela. Pour être honnête, je ne peux pas expliquer pourquoi cela s'est produit, pour quelle raison.
Hennig: Nous avons également remarqué les effets ici dans le podcast. Nous avons toujours dû reporter des sujets d'actualité que nous avions prévus, des études dont nous voulions discuter. Espérons que nous pourrons revenir maintenant à un cours normal la semaine prochaine.
(*) En référence à cette vidéo de la journaliste scientifique
(Dans un premier temps, Drosten revient à nouveau sur le fait que la première version utilisait une analyse statistique superficielle. Cf les épisodes précédents)
Hennig: Dans le fond, le message reste le même. Même si vous l'exprimez un peu différemment - dans l'ensemble, vous n'avez pas pu trouver de preuve que les enfants, par rapport aux adultes, pourraient moins transmettre le virus. Mais vous avez fait autre chose dans cette mise à jour: vous avez regroupé les données différemment en termes d'âge et les avez comparées les unes aux autres. Et vous avez également fait une distinction en fonction du type de test. Il existe deux tests différents. Pourquoi ces différences?
Drosten: Nous avons des appareils en laboratoire qui diffèrent par leur capacité, par le nombre d'échantillons qui peuvent être testés par heure ou par jour. Au début de toute cette épidémie, nous avions en laboratoire l'équipement normal avec lequel nous travaillons sur d'autres virus. Au fur et à mesure que le flots d’échantillons grandissait, nous avons pris soin de nous adapter. Notre laboratoire, Labor Berlin, est l'un des plus grands laboratoires d'approvisionnement pour hôpital d'Europe. C'est pourquoi nous avons eu un afflux d'échantillons. Au total, nous avons testé près de 78.000 échantillons au cours de la période, ce qui est extrêmement élevé. Vous ne pouvez pas suivre avec l'équipement normal. Nous avons revu l’équipement afin de pouvoir travailler à plus large échelle. Mais ce n'était pas au début de l'épidémie, mais à partir de mi-mars. Nous avons évalué les appareils séparément [dans nos statistiques. Il y a une différence entre les appareils], mais qui n'a rien à voir avec les appareils, et qui peut être expliquée. Nous le savions dès le départ, et nous savions également qu'il était très difficile de vraiment le différencier. Mais dans la première version, nous avons délibérément mélangé les données et les avons examinées avec des méthodes approximatives – on s’est dit que tous les effets seraient lissés. Au début, nous avions une grande proportion d'échantillons en ambulatoire, provenant par exemple d'un centre de test que la Charité a mis en place pour Berlin, [et ailleurs]. On peut donc dire qu’il s'agit de patients qui sont en bonne santé, qui viennent seulement pour être testés pour ce virus. Ils rentrent ensuite chez eux et attendent le résultat. En revanche, il y a des hôpitaux et des unités de soins intensifs qui nous envoient également des échantillons.
Hennig: Est-ce là la distinction entre malade et non malade ou seulement légèrement symptomatique?
Drosten: Exact. Nous nous demandons qui sont ces patients? C'est quelque chose à analyser. Et nous voyons dans cette post-analyse un effet que nous connaissions déjà, car nous sommes toujours en contact avec les expéditeurs. Au début, disons de fin février à fin mars, nombreux patients étaient testés car ils voulaient simplement savoir s'ils avaient la maladie. Plus tard, cela a changé pour plusieurs raisons. Tout d'abord, de plus en plus de patients ont été testés positifs, puis ils sont tombés malades par la suite, c'est-à-dire fin mars, mi-avril à fin avril, et sont venus à l'hôpital. Et ce ne sont plus les mêmes patients - ce sont des échantillons qui nous sont envoyés pour des patients hospitalisés. Nous n'avons examiné que le premier échantillon pour chaque patient dans cette étude. Les expéditeurs nous ont ensuite envoyé des échantillons de patients qui étaient plus susceptibles d'être dans la deuxième semaine de la maladie. Et c'est crucial. Dans l'ensemble, les envois sont passés d'une concentration de patients externes à une concentration de patients hospitalisés. Ensuite, il y a un autre aspect. Au tout début de l'épidémie, nous étions l'un des rares laboratoires allemands à tester. Nous sommes un laboratoire de référence pour les coronavirus pour toute l'Allemagne. Au début, nous recevions encore un nombre relativement important de prélèvements de la part des autorités sanitaires. Et ce suivi des cas contacts par les autorités sanitaires a été de plus en plus mal fait, simplement par surcharge de travail. Elles se sont ensuite concentrées sur les points les plus importants, à savoir les clusters ou les familles, pour les mettre en quarantaine. C'est la mesure la plus importante, elle arrête la propagation. [...] À un moment donné, tous ces efforts [pour tester chaque personne] n'étaient plus réalisables - ni à Berlin ni ailleurs en Allemagne. Il y a toujours des autorités sanitaires qui le font mieux et qui l'ont fait et l'ont fait jusqu'au bout. Mais l'impression générale, et nous le voyons en laboratoire, était que les autorités sanitaires ne pouvaient plus le faire. Cela signifie que nous avons reçu de moins en moins d’échantillons de la part des autorités sanitaires. C'est un effet qui affecte tous les groupes d'âge, mais qui a particulièrement concerné les enfants. Pourquoi? Parce que les enfants ne présentent aucun symptôme, les enfants ne sont que légèrement affectés par cette maladie. [Et si vous avez des symptômes, vous n’emmenez pas votre enfant, qui lui n’a aucun symptôme, dans un centre de test où se trouvent plein d’autres malades. Cela explique] que les enfants n’ont pratiquement pas été testés du tout. [...] Au début, lorsque les autorités sanitaires avaient encore de la marge, elles ont en partie [testé des familles entières]. C'est la base de nombreux échantillons d'enfants que nous avons.
Hennig: Cela concerne le premier appareil. L'autre appareil de test sera utilisé dans la phase ultérieure. Et cela explique la différence.
Drosten: Bon, dans la phase ultérieure, nous avons principalement utilisé l'autre appareil. Mais les enfants qui ont été testés sur cet autre appareil, en particulier les plus jeunes de 0 à 9 ans, étaient complètement différents, c’étaient principalement des enfants qui étaient déjà à l'hôpital - car ce sont les quelques enfants qui ont eu des symptômes et ont été admis à l'hôpital. Soit pour les surveiller car ils ont des maladies sous-jacentes, par exemple des enfants atteints de cardiopathie, [ou alors parce qu’on a préféré les hospitaliser par précaution]. Et d'un autre côté, ce sont des enfants vraiment malades qui doivent être soignés. Ces deux catégories d'enfants ont un point commun: tout comme les adultes hospitalisés pour cause de maladie, ils sont en moyenne déjà en deuxième semaine de maladie. Nous en avons déjà parlé plusieurs fois : les prélèvements de gorge ont beaucoup moins de virus durant la deuxième semaine de maladie, voire sont négatifs. Cet effet joue ici. Il n’y a qu'au début de l'épidémie que nous avons pu voir des enfants tels qu’ils sont lorsqu’ils vont à la crèche ou à l'école: en bonne santé mais infectés.
Hennig: Cela signifie que nous sommes déjà en train de faire la distinction entre des données statistiques et d'autres facteurs que le virologue doit prendre en compte. En conclusion, peut-on dire qu'avec l’appareil utilisé en premier, il y a moins de différences entre les enfants et les adultes dans la charge virale?
Drosten: Oui, c'est exactement ça. Cette machine du laboratoire a été utilisée à une époque où les tests étaient encore très homogènes - adultes et enfants très similaires. Sur l'autre machine, les enfants étaient à l'hôpital, plutôt en deuxième semaine. Mais les adultes étaient toujours un mélange d'hospitalisation et de consultations ambulatoire, car cette machine a également été utilisée pour les tests [à grande échelle de la population]. C'est pourquoi nous avons examiné les résultats de ces machines séparément dans notre analyse. Et ce que nous voyons, c’est: la machine où nous savons que les échantillons ont été prélevés de manière plus réaliste pour la maladie dans la population, nous ne voyons aucune différence entre les enfants et les adultes. Et nous voyons une différence avec l'autre machine. Ceci est moins dû aux méthodes statistiques utilisées qu'à cette séparation des données, à cet examen attentif des données.
Hennig: Ensuite, vous avez fait autre chose: vous avez [...] fait des groupes d'enfants de 0 à 6 ans, c'est-à-dire l'âge de la maternelle, puis des groupes de 0 à 19 ans - en fait tous les enfants et les adolescents - puis les adultes. Et vous pouvez voir que dans le groupe d'âge le plus jeune, un peu moins d'un tiers a une concentration élevée de virus, que vous avez prise comme seuil. Les deux tiers ont une concentration virale plus faible dans la gorge. Comment cela cadre-t-il avec votre déclaration?
Drosten: Ceci est une autre évaluation que nous avons faite à la fin. Là, nous avons réuni à nouveau toutes les données, ce qui signifie qu’il y a de nouveau cet effet que les échantillons n'ont pas été prélevés comme il faudrait le faire si l'on voulait analyser correctement la population. C'est là que la variable de perturbation discutée plus tôt entre en jeu. Mais nous l'avons délibérément traité, car il y a certainement le même phénomène chez les adultes. Nous n'avons délibérément pas fait d'analyse statistique ici. Nous avons fait ici une évaluation complètement différente, à savoir en isolant le virus en culture cellulaire. [Nous connaissons la concentration nécessaire pour être infectieuse] mais cela ne signifie pas que vous êtes vraiment infecté dans la vie réelle, c'est un test de laboratoire pour l'infectiosité. […] Nous avons mis cela en place et compté combien de patients chez les enfants et les adultes étaient au-dessus de cette concentration critique. Et c'est là que chez les enfants c’était environ 29%, ou 30%. Et environ 50% chez les adultes. Mais nous disons aussi délibérément que pour cette analyse, nous avons mélangé les données des deux machines. [...] Dans ces conditions, nous disons dans la discussion des résultats: Sans vouloir évaluer statistiquement, on peut dire qu'au moins 30%, voire plus chez l'adulte, ont une concentration en virus qui serait considérée comme infectieuse dans un test de laboratoire.
Hennig: On ne peut donc pas en déduire que la charge virale augmente avec l'âge - parce que dans cette vue d'ensemble, vous ne [considérez plus] les groupes d'âge?
Drosten: Nous avons également analysé cela séparément. Nous l'avons fait avec une régression, comme l'ont suggéré de nombreux statisticiens […] et en principe, cela revient à ce que nous pensions déjà: dans la [première] machine, la ligne de régression est complètement plate, en d'autres termes, il n’y a pas de différence entre les jeunes et les vieux.[...] Et avec l'autre machine, cette ligne de régression augmente légèrement avec l’âge. [...]Mais là, les enfants en bonne santé mais infectés sont sous-représentés.[...] Sur la deuxième machine, où cette ligne de régression augmente un peu chez les adultes, nous avons une combinaison de cas hospitaliers, mais aussi le fait que cette machine était celle qui a testé en masse les cas aigus, donc nous obtenons des charges virales élevées chez les adultes.
Hennig: Avec cette modification, vous avez également un peu changé la formulation de la conclusion. « La présente étude fournit peu de preuves que les enfants ne peuvent pas être aussi contagieux que les adultes ». Une double négation. Avant, c’était « les enfants pourraient être aussi contagieux que les adultes ». Où est la différence?
Drosten: Il n'y a aucune différence. L'interprétation de l'étude est inchangée: il n'y a pas de différence entre les enfants et les adultes. [...] La façon dont nous l'avons exprimé dans la première étude était davantage une vue virologique. À l'époque, fin avril, lorsqu’il y avait encore un lockdown, il était difficile de dire: vous pouvez ouvrir sans aucune restriction l'école. C'était notre interprétation de ce que Mai Thi Nguyen-Kim a très bien exprimé: Le "What?" et le « so what ?»(*). Le "What ?", que nous avons exprimé, était une question virologique: Pas de grandes différences détectables dans nos statistiques. Et puis le "so what?", L'interprétation: En cet instant, fin avril, nous ne pouvons pas recommander la réouverture des écoles sans restrictions. Donc une recommandation. Ce "so what?" fait partie du travail scientifique, ce n'est pas un conseil politique. Le conseil politique est quelque chose de complètement différent, qui ne se fait jamais par le biais d'individus, mais toujours avec un consensus scientifique au sein d'un comité dans lequel siègent plusieurs scientifiques, qui non seulement intègrent leurs propres travaux, mais fournissent également une revue de la littérature. Cela va bien au-delà du "so what ?".
Hennig: Donc, la distinction entre le résultat et "que faisons-nous de ce résultat"? "So what?" - qu'est-ce que cela signifie pour notre quotidien?
Drosten: Exactement. C'est également ce qui a été mal compris par certains journaux dans le débat médiatique actuel, en particulier au cours de la semaine dernière ou au cours des dix derniers jours, [où] il a même été dit que le gouvernement avait utilisé cette étude pour prendre ses décisions. C'est une pure absurdité. Ce n'est certainement pas le cas. Cela ne fonctionne tout simplement pas de cette façon. […] L’ancien "so what?" était: Dans la situation actuelle, il faut faire attention avec une réouverture complète des écoles. Le nouveau "so what?" est maintenant une situation un peu plus complexe: Jetons un coup d'œil sur la charge virale et réfléchissons à ce qui doit réellement arriver pour être infecté. Il ne doit pas seulement y avoir un virus dans la gorge, [mais il faut] aussi qu'il y ait une certaine quantité de virus. La question est alors: quelle quantité de virus est alors excrétée? Les enfants ne sont pas symptomatiques et ne toussent pas du tout. Ils ont également des volumes pulmonaires plus petits et donnent donc moins de respiration. Cela pourrait signifier que moins de virus est excrété avec la même charge virale. Mais d’un autre côté, les enfants sont connus pour avoir plus de contacts. Ils n'adhèrent pas aux règles de distanciation, etc. L'ensemble du comportement des enfants suggère qu'ils excrètent davantage. En fin de compte, il existe de nombreux facteurs qui peuvent être additionnés. Peut-être que regarder les enfants contre les adultes vous aidera si vous avez un modèle. Parce que pour le SRAS-2, l'observation est si incomplète, car les études sur la question de l’infectiosité des enfants ont toutes eu lieu après les fermetures d’écoles. Et parce que ces études n'ont pas pu être effectuées, nous avons fait valoir une autre considération: Nous avons clairement indiqué aux lecteurs que la charge virale et que Le profil d'excrétion virale des virus grippaux est en fait très similaire à celui du virus SARS-2. Avec le virus SARS-1 à l'époque, vous n'auriez pas pu dire cela. Et on n'aurait pas pu dire cela il y a deux mois pour le virus SARS-2. Mais maintenant, les données sont lentement disponibles. Nous en avons discuté plusieurs fois dans le podcast. Ce sont des études d'excrétion de profils de charge virale, mais aussi ces très bonnes études de modélisation de transfert par Gabriel Leung. […]
Hennig: J'essaie de résumer votre "so what?" Nous devons surveiller de très près l'ouverture des écoles.
Drosten: Exactement. Une recommandation pour un suivi attentif de la situation. Cela doit se faire avec les tests PCR. Nous en avons déjà discuté.
La fermeture des écoles dans les modèles
Hennig: Certains ont déjà ouverts les écoles sans restrictions, par exemple dans le Schleswig-Holstein. Ensuite, il y a une autre manière d’analyser les choses, comme ce que font les modélisateurs. Il y a par exemple un groupe de recherche de Göttingen dirigé par Viola Priesemann qui a créé un modèle.
Drosten: [...] il y a maintenant tellement de données disponibles que les modélisateurs épidémiologiques peuvent maintenant les utiliser. Il y a deux études dont nous devrions discuter. L'une est l'étude de Viola Priesemann, un beau papier, déjà publié dans "Science". C'est intéressant pour nous car il concerne l'Allemagne. Viola Priesemann a utilisé un modèle commun pour cette transmission, le modèle paramétré normal, qui calcule également la valeur R0, ou la valeur RT – afin de mesurer laquelle des mesures prises a affecté la dynamique de l'infection en Allemagne. Elle a calculé les résultats de cette dynamique d'infection, finalement la valeur R à un instant donné, en fonction de ses sous-paramètres. Le taux d'étalement est l'un des sous-paramètres de ces modèles. Elle a dérivé ce taux de propagation. Vous pouvez voir trois étapes dans le changement de la dynamique de transmission et du taux de propagation. Ils coïncident avec trois événements survenus en Allemagne: d'une part, l'interdiction des grands rassemblements le 7 mars, d'autre part, la fin des cours la semaine du 16 mars et la limitation générale des contacts à partir de la semaine du 22 mars. Beaucoup se souviendront que c'est dans cet ordre que les mesures ont été prises au sein de la population. [...]. La fin des rassemblements a entraîné une réduction du taux de propagation d'une valeur de 0,43 à une valeur de 0,25. Puis vint la fermeture des écoles; la valeur a été réduite de 0,25 à 0,15, ce qui est une autre réduction significative. Et puis la limitation générale des contacts de 0,15 à 0,09. Telle est l’efficacité progressive, mais cela s'additionne. Vous pouvez toujours calculer si vous voulez le savoir, en divisant 0,15 par 0,25 – Viola lèverait certainement les bras au ciel ! (il rit) - on arrive à une valeur de 0,6 donc une réduction de 40%. C’est presque drôle de voir comment nous traitons les chiffres ici.
Nous avons une autre étude qui est également intéressante et qui utilise une méthodologie légèrement différente avec un modèle hiérarchique. Vous pouvez examiner différents facteurs séparément. Il s'agit d'une étude en preprint, mais c'est une étude très approfondie et je pense qu’elle sera très bien reçue. Il s'agit d'une étude réalisée par un groupe à Oxford, entre autres. C'est sorti le 2 juin. Il y a neuf mesures non pharmaceutiques [qui] ont été examinées ici pour leur efficacité. Ici, la mesure était la réduction de R, c'est-à-dire la réduction du taux de contamination. Il y a eu une compilation d’un ensemble de données sélectionnés [issues de] 41 pays - 34 pays européens avec de très bons systèmes de déclaration ainsi que 7 autres pays. [On estime chaque mesure séparément] Et pour faire court, sans entrer dans les détails maintenant: le plus grand effet de tous est la fermeture des écoles - une réduction de 50% du R. Ceci est si important que la réouverture des écoles doit être prise très au sérieux. Juste pour préciser, les magasins et le travail de bureau entraînent des réductions de 34% ou 26%. Puis les réunions, selon la taille ; les réunions de moins de dix, moins de cent ou mille personnes. Ce sont des efficacités 28, 17 et 16 %. Encore une fois, s'il vous plaît, ne prenez pas cela au pied de la lettre, ne dites pas « Drosten a dit qu’on ne gagne qu’1 % en faisant ceci ou cela ». Il s'agit d'une étude que je résume ici. Ce n'est pas non plus mon étude. Par conséquent, "Drosten a dit" est de toute façon la mauvaise citation.
Korinna Hennig: "Drosten a interprété", alors.
Drosten: Oui, remarquez, je deviens de plus en plus prudent.
Et la mesure générale de rester à la maison 14 %. Cependant, il est important de dire que si tout le monde reste à la maison, le virus se répandra davantage dans les familles. C'est clair. À long terme, c'est autre chose, c'est beaucoup plus efficace. Mais c’est un chiffre qui concerne la période évaluée. Et pendant la période, la fin des cours a contribué à 50% de la réduction dans ces 41 pays, dans ce modèle. Cela ne signifie pas que c'est la vérité, mais c'est l'une des images scientifiques de la vérité.
Hennig: On avait des connaissances à partir de la grippe espagnole que cela peut apporter beaucoup.
Drosten: Oui, il faut des modèles de pensée. Avec la grippe espagnole, nous savons que compte tenu du nombre d'enfants, la fermeture des écoles a été très efficace pour réduire la vague épidémique. Et nous avons d'autres données, avec la grippe: c'est exactement la même chose que dans notre étude à propos du SRAS-2: les enfants ont une charge virale similaire à celle des adultes. Cependant, dans les études sur les contaminations intra-familiales avec la grippe, les enfants sont 2,88 fois plus contagieux que les adultes. Cela peut décrire leur comportement. À cette époque, avec la grippe espagnole, c'était la considération initiale qui a conduit au fait que les écoles étaient considérées comme très importantes.
Gérer la réouverture des écoles
Hennig: Lorsque nous parlons maintenant des ouvertures d'école, il faut également dire que nous partons d'un point de départ différent en ce qui concerne le nombre d'infections. Les conditions de départ sont meilleures par rapport à la situation de mars.
Drosten: Exactement, c'est une situation différente maintenant. […] Il faut aller vers une réouverture pour des raisons sociales, mais il faut y travailler. Vous devez vraiment vous préparer et réfléchir à ce que vous pouvez faire. Nous sommes peut-être dans une bonne situation maintenant. À l'époque, comme je l'ai dit, ces études de modélisation faisaient le calcul: comment la scolarisation a-t-elle ralenti une vague épidémique? Nous sommes maintenant dans une situation à faible incidence. [...] Comment pouvons-nous découvrir le plus tôt possible que le virus a été introduit dans une école et commence à se propager, et comment stopper cela? [...] comment ouvrir les écoles pour ne pas avoir à les refermer immédiatement? Nous avons déjà discuté de ça: les enseignants, en tant qu’adultes, n’ont pas besoin du consentement des parents, etc. Ils peuvent décider pour eux-mêmes. Ils sont bien informés et adhèrent aux mesures. On pourrait dire qu'en plus de l'exigence selon laquelle un enseignant symptomatique doit être testé immédiatement, tous les enseignants asymptomatiques peuvent également être testés une fois par semaine. Nous savons maintenant que les échantillons de salive peuvent être testés dans la phase initiale. Nous savons que nous pouvons faire du pooling. Et nous savons également [qu’en stoppant dans la phase] précoce un événements de super-propagation qui peut se produire dans les écoles est très efficace pour arrêter une diffusion globale. Ainsi, par exemple, nous pouvons uniquement fermer les classes dans lesquelles un enseignant est intervenu.[...] À Göttingen, toutes les écoles ont été fermées. Il s'agit d'une situation différente de celle à laquelle nous devons aboutir, par la discussion avec les représentants des personnels, des parents et des scientifiques. Je pense que cette discussion doit avoir lieu – [afin de trouver une solution pour] l'automne.
Leçon tirée de l'affaire médiatique
Hennig: M. Drosten, pour conclure une courte question, pour revenir à votre étude sur la charge virale et sur le débat qui s’en est suivi: referiez-vous la même chose?
Drosten: Je ne pense pas, mai pas à cause de la science. A cette époque, je n'avais d’œil que pour la science. En fait, j'ai fait quelque chose que d'autres groupes de travail font, j'ai simplement mis un preprint sur ma page d'accueil avant de la soumettre. La valeur du preprint est exactement la même, [seulement] vous n'obtenez pas de numéro COI. Cela signifie qu'un preprint sur le serveur de préimpression est cotable scientifiquement, un preprint sur une page d'accueil est plutôt difficile à citer. Mais j'étais bien conscient de cela et je pensais que ça irait, j'ai toujours dit que c'était une étude rapide. Et je ne voulais pas non plus lui donner cette touche officielle. [...] le discours scientifique qui a commencé sur les réseaux sociaux, [...] ainsi que dans le cadre d'un processus fermé. C'était sur les réseaux sociaux et pour moi c'était une expérience [...]. Mais je ne m'attendais pas à cette couverture médiatique. Je dis délibérément «les médias» ici, même si c'est en fait injuste, car il y a eu de nombreux journaux qui ont très bien parlé de ça [...], en particulier les grands quotidiens qui ont des journalistes scientifiques [...] Mais il existe d'autres médias qui ont, à mon avis, délibérément réduit les messages de sorte que cela ressemblait à une étude totalement erronée, ce qui n'est pas vrai. […] S'il y avait eu une quelconque indication comme quoi l'étude était erronée, je l'aurais immédiatement retirée de notre page d'accueil et déclaré publiquement que je la retirais. Mais il n'y a jamais eu aucune raison de le faire. Les scientifiques qui l'ont critiquée l'ont dit eux-mêmes. Cela a été rapporté de manière fausse, dans des gros titres, ce qui est dangereux, dangereux pour la société dans son ensemble, non seulement pour la confiance en la science, mais bien au-delà, une grande incertitude et un grand préjudice sont ainsi causés. Le tout a aussi été personnifié; ce n'est pas seulement l’étude qui était visée, mais clairement moi en tant que personne. Je ne m'attendais pas à tout cela. Pour être honnête, je ne peux pas expliquer pourquoi cela s'est produit, pour quelle raison.
Hennig: Nous avons également remarqué les effets ici dans le podcast. Nous avons toujours dû reporter des sujets d'actualité que nous avions prévus, des études dont nous voulions discuter. Espérons que nous pourrons revenir maintenant à un cours normal la semaine prochaine.
(*) En référence à cette vidéo de la journaliste scientifique
jeudi 4 juin 2020
Les études citées par Christian Drosten
Lien vers les études (régulièrement mis à jour)
Dernière mise à jour: 6 juillet 2020
Transmission
The role of children in the spread of COVID-19: Using household data from Bnei Brak, Israel, to estimate the relative susceptibility and infectivity of children
Viral RNA Load in Mildly Symptomatic and Asymptomatic Children with COVID-19, Seoul
Spread of SARS-CoV-2 in the Icelandic Population
Suppression of COVID-19 outbreak in the municipality of Vo, Italy
Gangelt/Heinsberg: Infection fatality rate of SARS-CoV-2 infection in a german community with a super-spreading event
COVID-19 Antibody Seroprevalence in Santa Clara County, California
Epidemiology and Transmission of COVID-19 in Shenzhen China
Cluster of COVID-19 in northern France: A retrospective closed cohort study
Use of all cause mortality to quantify the consequences of covid-19 in Nembro, Lombardy: descriptive study
Etude de Hong Kong: Temporal dynamics in viral shedding and transmissibility of COVID-19
Investigation of a COVID-19 outbreak in Germany
Nature: "Virological assessment of hospitalized"
Household Secondary Attack Rate of COVID-19 and Associated Determinants
The characteristics of household transmission of COVID-19
Repeated seroprevalence of anti-SARS-CoV-2 IgG antibodies in a population-based sample from Geneva, Switzerland
Förekomsten av covid-19 i region Stockholm, 26 mars–3 april 2020
Aerodynamic analysis of SARS-CoV-2 in two Wuhan hospitals
observations néerlandaises
Changes in contact patterns shape the dynamics of the COVID-19 outbreak in China
Shedding of infectious SARS-CoV-2 in symptomatic neonates, children and adolescents
An analysis of SARS-CoV-2 viral load by patient age
Impact of contact tracing on SARS-CoV-2 transmission
Aerodynamic analysis of SARS-CoV-2 in two Wuhan hospitals
SARS-CoV-2 Reverse Genetics Reveals a Variable Infection Gradient in the Respiratory Tract
Shared SARS-CoV-2 diversity suggests localised transmission of minority variants
The ABO blood group locus and a chromosome 3 gene cluster associate with SARS-CoV-2 respiratory failure in an Italian-Spanish genome-wide association analysis
Systemic and mucosal antibody secretion specific to SARS-CoV-2 during mild versus severe COVID-19
Aérosols, intérêt des masques portés par la population
Physical distancing, face masks, and eye protection to prevent person-to-person transmission of SARS-CoV-2 and COVID-19: a systematic review and meta-analysis
Respiratory virus shedding in exhaled breath and efficacy of face masks
Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2 as Compared with SARS-CoV-1
Superspreading
Why do some COVID-19 patients infect many others, whereas most don’t spread the virus at all?
Stochasticity and heterogeneity in the transmission dynamics of SARS-CoV-2
Superspreading and the effect of individual variation on disease emergence
Clustering and superspreading potential of severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) infections in Hong Kong
Pattern of early human-to-human transmission of Wuhan 2019 novel coronavirus (2019-nCoV), December 2019 to January 2020
Estimating the overdispersion in COVID-19 transmission using outbreak sizes outside China
Tests
Sensitivity of nasopharyngeal swabs and saliva for the detection of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2)
Saliva Sample as a Non-Invasive Specimen for the Diagnosis of Coronavirus Disease-2019 (COVID-19): a Cross-Sectional Study
Saliva is more sensitive for SARS-CoV-2 detection in COVID-19 patients than nasopharyngeal swabs
Development and potential usefulness of the COVID-19 Ag Respi-Strip® diagnostic assay in a pandemic context
Modélisation
Global, regional, and national estimates of the population at increased risk of severe COVID-19 due to underlying health conditions in 2020: a modelling study
Projections Suggest Potential Late May COVID-19 Rebound
Estimating the burden of SARS-CoV-2 in France
Effet des différentes mesures
Inferring change points in the spread of COVID-19 reveals the effectiveness of interventions
The effectiveness and perceived burden of nonpharmaceutical interventions against COVID-19 transmission: a modelling study with 41 countries
Estimating the effects of non-pharmaceutical interventions on COVID-19 in Europe
The effect of large-scale anti-contagion policies on the COVID-19 pandemic
Rôle des appli mobiles
Quantifying SARS-CoV-2 transmission suggests epidemic control with digital contact tracing
Harnessing wearable device data to improve state-level real-time surveillance of influenza-like illness in the USA: a population-based study
Traitements
Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Preliminary Report
Vaccin testé sur des singes rhésus: Rapid development of an inactivated vaccine for SARS-CoV-2
Autre
Presence of SARS-Coronavirus-2 RNA in Sewage and Correlation with ReportedCOVID-19 Prevalence in the Early Stage of the Epidemic in The Netherlands
medRxiv: Coincidence of COVID-19 epidemic and olfactory dysfunction outbreak
Analysis of SARS-CoV-2-controlled autophagy reveals spermidine, MK-2206, and niclosamide as putative antiviral therapeutics
Spike mutation pipeline reveals the emergence of a more transmissible form of SARS-CoV-2
Multiorgan and Renal Tropism of SARS-CoV-2
An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italian epicentre of the SARS-CoV-2 epidemic: an observational cohort study
Presence of SARS-CoV-2 reactive T cells in COVID-19 patients and healthy donors
Dernière mise à jour: 6 juillet 2020
Transmission
The role of children in the spread of COVID-19: Using household data from Bnei Brak, Israel, to estimate the relative susceptibility and infectivity of children
Viral RNA Load in Mildly Symptomatic and Asymptomatic Children with COVID-19, Seoul
Spread of SARS-CoV-2 in the Icelandic Population
Suppression of COVID-19 outbreak in the municipality of Vo, Italy
Gangelt/Heinsberg: Infection fatality rate of SARS-CoV-2 infection in a german community with a super-spreading event
COVID-19 Antibody Seroprevalence in Santa Clara County, California
Epidemiology and Transmission of COVID-19 in Shenzhen China
Cluster of COVID-19 in northern France: A retrospective closed cohort study
Use of all cause mortality to quantify the consequences of covid-19 in Nembro, Lombardy: descriptive study
Etude de Hong Kong: Temporal dynamics in viral shedding and transmissibility of COVID-19
Investigation of a COVID-19 outbreak in Germany
Nature: "Virological assessment of hospitalized"
Household Secondary Attack Rate of COVID-19 and Associated Determinants
The characteristics of household transmission of COVID-19
Repeated seroprevalence of anti-SARS-CoV-2 IgG antibodies in a population-based sample from Geneva, Switzerland
Förekomsten av covid-19 i region Stockholm, 26 mars–3 april 2020
Aerodynamic analysis of SARS-CoV-2 in two Wuhan hospitals
observations néerlandaises
Changes in contact patterns shape the dynamics of the COVID-19 outbreak in China
Shedding of infectious SARS-CoV-2 in symptomatic neonates, children and adolescents
An analysis of SARS-CoV-2 viral load by patient age
Impact of contact tracing on SARS-CoV-2 transmission
Aerodynamic analysis of SARS-CoV-2 in two Wuhan hospitals
SARS-CoV-2 Reverse Genetics Reveals a Variable Infection Gradient in the Respiratory Tract
Shared SARS-CoV-2 diversity suggests localised transmission of minority variants
The ABO blood group locus and a chromosome 3 gene cluster associate with SARS-CoV-2 respiratory failure in an Italian-Spanish genome-wide association analysis
Systemic and mucosal antibody secretion specific to SARS-CoV-2 during mild versus severe COVID-19
Aérosols, intérêt des masques portés par la population
Physical distancing, face masks, and eye protection to prevent person-to-person transmission of SARS-CoV-2 and COVID-19: a systematic review and meta-analysis
Respiratory virus shedding in exhaled breath and efficacy of face masks
Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2 as Compared with SARS-CoV-1
Face masks substantially reduce COVID-19 cases in Germany
Superspreading
Why do some COVID-19 patients infect many others, whereas most don’t spread the virus at all?
Stochasticity and heterogeneity in the transmission dynamics of SARS-CoV-2
Superspreading and the effect of individual variation on disease emergence
Clustering and superspreading potential of severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) infections in Hong Kong
Pattern of early human-to-human transmission of Wuhan 2019 novel coronavirus (2019-nCoV), December 2019 to January 2020
Estimating the overdispersion in COVID-19 transmission using outbreak sizes outside China
Tests
Sensitivity of nasopharyngeal swabs and saliva for the detection of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2)
Saliva Sample as a Non-Invasive Specimen for the Diagnosis of Coronavirus Disease-2019 (COVID-19): a Cross-Sectional Study
Saliva is more sensitive for SARS-CoV-2 detection in COVID-19 patients than nasopharyngeal swabs
Development and potential usefulness of the COVID-19 Ag Respi-Strip® diagnostic assay in a pandemic context
Modélisation
Global, regional, and national estimates of the population at increased risk of severe COVID-19 due to underlying health conditions in 2020: a modelling study
Projections Suggest Potential Late May COVID-19 Rebound
Estimating the burden of SARS-CoV-2 in France
Effet des différentes mesures
Inferring change points in the spread of COVID-19 reveals the effectiveness of interventions
The effectiveness and perceived burden of nonpharmaceutical interventions against COVID-19 transmission: a modelling study with 41 countries
Estimating the effects of non-pharmaceutical interventions on COVID-19 in Europe
The effect of large-scale anti-contagion policies on the COVID-19 pandemic
Rôle des appli mobiles
Quantifying SARS-CoV-2 transmission suggests epidemic control with digital contact tracing
Harnessing wearable device data to improve state-level real-time surveillance of influenza-like illness in the USA: a population-based study
Traitements
Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Preliminary Report
Vaccin testé sur des singes rhésus: Rapid development of an inactivated vaccine for SARS-CoV-2
Autre
Presence of SARS-Coronavirus-2 RNA in Sewage and Correlation with ReportedCOVID-19 Prevalence in the Early Stage of the Epidemic in The Netherlands
medRxiv: Coincidence of COVID-19 epidemic and olfactory dysfunction outbreak
Analysis of SARS-CoV-2-controlled autophagy reveals spermidine, MK-2206, and niclosamide as putative antiviral therapeutics
Spike mutation pipeline reveals the emergence of a more transmissible form of SARS-CoV-2
Multiorgan and Renal Tropism of SARS-CoV-2
An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italian epicentre of the SARS-CoV-2 epidemic: an observational cohort study
Presence of SARS-CoV-2 reactive T cells in COVID-19 patients and healthy donors
Inscription à :
Articles (Atom)