Baisse de la mortalité
[...]
Drosten: Certes, le nombre absolu de décès a diminué. Le taux de mortalité due à la maladie à l'échelle de la population a certainement aussi légèrement diminué entre-temps. Mais vous pouvez le comprendre en considérant que les personnes très âgées, qui ont un taux de mortalité particulièrement élevé, sont maintenant largement vaccinées et seront bientôt complètement vaccinées.
Et on pourrait tout simplement penser que c’est maintenant comparable à une grippe. Maintenant, nous ne sommes plus à 1,1 % de taux de mortalité par infection à l'échelle de la population, nous nous approchons maintenant d'une fourchette de 0,05 ou 0,03 comme les épidémies de grippe. […] C’est ce qu’on entend en ce moment. Le problème est, cependant: une vague de grippe grave n'est pas une pandémie, mais avec sa mortalité par infection déjà plus faible, elle n'affecte pas l'ensemble de la population en peu de temps. Elle ne provoque tout simplement pas autant d'infections que ce virus.
Ensuite, vous devez vous rendre compte que ce virus a de nouveau changé. Le variant est encore plus contagieux, de sorte que le nombre d'infections attendues dans une troisième vague est encore plus important que ce qui avait été projeté il y a quelques semaines. Dans ce contexte, cette comparaison avec la grippe, avec la grippe endémique, avec la grippe saisonnière n'est tout simplement pas correcte. [...] D'autres disent: même avec une pandémie, nous ne nous sommes pas enfermés dans le passé. C'est vrai. 1968 ou 57, il n'y avait pas de lockdown à l'époque. Cependant, une pandémie de grippe ne peut être comparée à cette pandémie ici. La pandémie de grippe de 1918 est peut-être comparable à celle-ci.
Hennig: La grippe espagnole.
Drosten: Exactement. Sinon, ce n'est pas comparable, simplement parce que nous avons une certaine immunité croisée dans une grande partie de la population dans une pandémie de grippe. Et cela semble être beaucoup moins le cas ici avec cette maladie. C'est comme ça. Ces données sont maintenant là. C'est pourquoi il faut faire attention[...] Et vous devez également comprendre qu'ici, en Allemagne, nous ne sommes pas comme le Brésil, par exemple, où les conditions sont vraiment mauvaises en ce moment, où le virus a été autorisé à se propager. [...] il y a un profil d'âge beaucoup, beaucoup plus jeune au Brésil que dans notre pays. Je ne parle pas seulement des 80 ans et plus, mais aussi des 70 et 60 ans et des 50 ans et plus. [...] Et bien sûr, ils sont menacés, même dans une mesure différente qu’avec un virus de la grippe saisonnière.
Variant britannique plus létal
[...]
Hennig: Vous avez déjà évoqué le variant britannique [...] Il y a quelques semaines, nous avions tout un conglomérat de données d'Angleterre. Et vous avez été un peu prudent avec l'interprétation parce que divers facteurs perturbateurs qui pourraient jouer un rôle n'avaient pas encore été complètement élucidés. Certaines de ces données ont maintenant été transformées en études, et certaines ont même été évaluées. Il y a quatre articles que nous pouvons consulter aujourd'hui à ce sujet. Et je pense que vous pouvez déjà dire que, malheureusement, les nouvelles ne sont pas bonnes
- Case fatality risk of the SARS-CoV-2 variant of concern B.1.1.7 in England
- Increased mortality in community-tested cases of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7
- Risk of mortality in patients infected with SARS-CoV-2 variant of concern 202012/1: matched cohort study
- Increased Risk of Hospitalisation Associated with Infection with SARS-CoV-2 Lineage B.1.1.7 in Denmark
Drosten: À l'époque, lorsque nous avons mentionné que pour la première fois, il n'y avait que des données agrégées et non les études originales que vous pouviez consulter pour vous faire une idée. Et puis j'ai dit qu'il y avait toutes sortes d'erreurs possibles. Et il n'est pas très clair si tout cela est bien contre-vérifié. Et maintenant, quatre manuscrits ont été publiés, certains sous forme de prépublications et d'autres déjà officiellement publiés, ce qui éclaircit ce point. Trois d'entre eux traitent du problème en Angleterre. Et l'un d'entre eux, que je trouve particulièrement précieux, est une analyse du Danemark. [...] Il y a donc deux études de la London School for Hygiene and Tropical Medicine à Londres, en Angleterre. L'un publié en pré-impression et l'autre dans "Nature". Il existe une étude dans le British Medical Journal et une prépublication du Danemark. Les trois études anglaises ont chacune un "hazard ratio", c'est-à-dire quelque chose comme un risque relatif, en ce qui concerne le risque de mourir dans un délai de 28 jours après un diagnostic de PCR.
Hennig: C'est ce qu'on appelle «case fatality»
Drosten: Ce n'est pas le CFR ici, mais c'est vraiment ce concept de risque spécial qui est maintenant défini ici. Le CFR signifie que parmi les cas diagnostiqués connus selon une définition de cas qui ici à Covid-19 comprend également un diagnostic de laboratoire, combien d'entre eux sont décédés, même au-delà de 28 jours? S'il y a un lien de causalité ou est susceptible de l'être. Alors que le taux de mortalité par infection (IFR) par rapport au CFR dit autre chose, à savoir ceux qui ont effectivement été infectés, que nous le sachions ou non. En d'autres termes, qu'ils soient diagnostiqués ou non, qui ont effectivement été infectés dans la société. Combien d'entre eux en meurent? [...] Et nous n'avons pas les deux ici, mais finalement nous avons à nouveau notre propre définition pour cette étude. Ceci est donc strictement défini comme le risque de mourir dans les 28 jours suivant un diagnostic positif par PCR. Et c'est ce qui a été fait dans ces trois études. Il s'agit d'une valeur mesurée très précise[...]
Dans une étude, le risque relatif de mourir dans les 28 jours par rapport à un patient qui a un virus normal, c'est-à-dire un virus non muté, est de 67% plus élevé. Dans l'autre étude, il a augmenté de 64%. Dans une autre étude encore, il a augmenté de 58 ou 61 pour cent, selon le type d'évaluation. Ce sont donc des domaines cibles très, très similaires dans lesquels vous vous retrouvez dans ces trois études en Angleterre. C'est incroyablement cohérent. Et deux de ces études montrent à nouveau le problème, la différence du risque de mourir 28 jours après un diagnostic PCR-positif, exprimé dans différentes tranches d'âge. Je résume à partir de deux études ici: pour les patients âgés de 55 à 69 ans, le risque de mourir 28 jours après le diagnostic par PCR augmente de 0,6 à 0,9 %
Dans une autre étude pour tous les moins de 65 ans, il est passé de 0,09 à 0,14 %. Maintenant encore dans l'autre étude pour les 70 à 84 ans, le risque de mourir 28 jours après une PCR positive augmente de 4,7 % à 7,2 %. Et pour les plus de 85 ans, il passe de 16,7% à 24,3% […] dans tous les cas, c'est juste beaucoup plus. Et cela correspond à ce qu'une étude danoise trouve. Le paramètre cible ici n'est pas cette mortalité après 28 jours, mais plutôt le taux d'hospitalisation dans une fenêtre temporelle plausible après le diagnostic de PCR.
[…] En conséquence, le groupe danois vient ici, bien qu'il évalue autre chose, à savoir les admissions à l'hôpital, à un risque très similaire et comparable, à savoir 1,64, soit un risque d'hospitalisation 64% plus élevé. C'est là encore très conforme à ce que trouvent les trois groupes anglais.[...] c'est comme ça. Nous avons un risque accru de 60, 70 % de mourir ou d'être hospitalisé après le diagnostic. [...] Et ce n'est pas une bonne nouvelle, surtout en ces temps et dans la situation actuelle de l'actualité.
Hennig: Lorsque nous avons discuté des données initiales à l'époque, vous avez mentionné un facteur perturbateur, à savoir que la plupart des données anglaises provenaient d'une phase où les hôpitaux étaient extrêmement surchargés[...] Cela a été pris en compte, n'est-ce pas?
Drosten: Exactement. Ceci est pris en compte et vérifié dans ces études. [...]
Quelque chose d'autre est également pris en compte. Ces données anglaises sont basées en grande partie sur l'échec d'une cible PCR, le gène S. Et au début de la période d'enquête, il y avait d'autres variantes de virus qui avaient également cet échec, mais qui ne sont pas le variant 1.1.7. Mais même cet effet perturbateur a été corrigé et le même résultat a été atteint. Ces études sont donc tout simplement excellentes sur le plan statistique. [...]
Hennig: Y a-t-il encore des restrictions possibles dans l'interprétation de ces données? Ainsi, par exemple, que se passe-t-il si le variant a généralement moins de symptômes au début, mais plus malade si le pire arrive au pire? Devriez-vous alors mettre à nouveau un point d'interrogation? Ou est-ce que tout est si bien vérifié que vous diriez que cela restera probablement notre connaissance pour le moment?
Drosten: Disons-le de cette façon, ce sont des mesures de précaution qui peuvent être mises en place lorsque vous réfléchissez à la raison pour laquelle il pourrait y avoir des effets qui sont maintenant négligés. Vous pouvez certainement toujours évoquer quelque chose comme ça. Mais ces études fonctionnent avec différents ensembles de données. Donc, en Angleterre, ils se recoupent un peu. Mais ils proviennent de différents systèmes de surveillance. Au Danemark, cela s'est produit de manière indépendante. Et les effets majeurs dans ce sens ont déjà été reconnus et réellement corrigés. Mes doutes sur ces données sont en fait dissipés après la lecture de ces études. Je pense donc que nous devons simplement reconnaître que c'est le cas.
[...]
Efficacité du vaccin Pfizer
Hennig: Nous avons maintenant entendu beaucoup de mauvaises nouvelles. […] Mais il y a aussi des nouvelles des vaccins existants. Le département de recherche de Biontech et Pfizer a vérifié leurs vaccins pour les trois variants (Anglais, Sud-Africain et Brésilien).
Drosten: […] [moyen d’étude utilisé ici :] le coronavirus-2 du SRAS est génétiquement modifié. Et les mutations sont intégrées dans la protéine de surface que l'on trouve comme des mutations marqueurs dans ces "Variants of Concern". Et ce que vous avez alors, c'est une situation très, très standardisée. Alors maintenant, bien sûr, vous avez de vrais coronavirus du SRAS qui sont complètement identiques les uns aux autres, à l'exception de ces mutations typiques qui s'y trouvent. Et maintenant, vous avez une situation de laboratoire absolument définie. Et dans cette situation, vous pouvez maintenant faire des tests de neutralisation comparatifs avec des sérums de personnes qui ont déjà été vaccinées ou qui ont survécu à l'infection naturelle.
C'est le cas ici maintenant, dans ce qui est comparé ici, des titres de neutralisation que l'on trouve en moyenne contre le type sauvage, je vais nommer les chiffres. Je pense que c'est la façon la plus simple de résumer. Contre le type sauvage, contre B.1.1.7, c'est-à-dire le variant anglais, contre P1, le variant brésilien, et contre 1.351, le variant sud-africain, le titre de neutralisation moyen est de 532, 663, 437 et 194. Vous pouvez donc voir la différence. Le virus sud-africain a en fait une diminution du titre de neutralisation, mais pas à un point tel qu'on serait très préoccupé à ce sujet en ce moment. C'est une diminution, bien sûr, mais ce n'est pas un dixième ou quoi que ce soit non plus, c'est juste environ un tiers. Et bien sûr, il y a un autre fait dont vous devez être conscient, l'immunité a plusieurs aspects. Et maintenant, il ne s'agit que de l'immunité d'anticorps préexistante […]
Immunité
Hennig: Un autre niveau de l'organisme décide cela, la réaction immunitaire au niveau cellulaire. Nous en avons beaucoup parlé. Alors ne regardez pas seulement les anticorps, mais d'abord les cellules qui produisent des anticorps et, surtout, les cellules T qui ont une mémoire et apportent une réponse. Il y a maintenant, pour la première fois, une étude qui examine également la réaction des lymphocytes T chez les personnes vaccinées. Cela n'a pas encore été évalué, une pré-impression des États-Unis. Et il s'agit de vaccins à ARNm, ce que nous avons chez Biontech / Pfizer et chez Moderna.
Drosten: Oui, il existe en fait deux études intéressantes, l'une sur les lymphocytes T, l'autre, fait intéressant, sur les lymphocytes B et leur comportement. Peut-être pouvons-nous d'abord discuter de cette étude sur les lymphocytes T. Il vient du Scripps Institute, de La Jolla en Californie aux USA. Et ici les patients ont été examinés, donc tout d'abord les onze convalescents et 19 vaccinés. Ils étaient à peu près dans la même tranche d'âge. Et ils ont été infectés en juillet ou en octobre. Cela signifie clairement pas avec un variant. Cela n'existait pas à l'époque. Ils ont été vaccinés en janvier ou février. Et ce que vous avez fait, vous avez examiné les cellules T de leur sang. Ainsi, les globules blancs du sang ont été examinés pour les marqueurs d'activation des lymphocytes T. Et dans chaque cas, vous avez examiné la réactivité contre un pool de peptides pour l'ensemble de la protéine spike. Le pool peptidique désigne la séquence sous forme d'acides aminés de la protéine spike, qui est coupée en petits morceaux, pour ainsi dire, en petits morceaux pour les lymphocytes T, c'est-à-dire des morceaux d'une taille que les lymphocytes T aiment pour la présentation sur leur surface. Qui activent alors les cellules T. Et ces morceaux sont jetés dans un "pool", dans un mélange, c'est-à-dire qu'il y a beaucoup de fragments de protéines, mais tous cartographient la séquence de la protéine. Ce pool est d'abord synthétisé de manière à correspondre au gène S. Et il est également synthétisé pour correspondre au protéome complet, c'est-à-dire à l'ensemble du génome réécrit du virus. Et vous faites cela une fois pour ceux infectés par le type sauvage, c'est-à-dire pour ceux qui se sont rétablis, ou pour ceux qui ont été vaccinés. Maintenant, vous pouvez voir ce qui en sort : Tout d'abord, il n'y a pas de grandes différences, selon que vous utilisez des pools de peptides du virus de type sauvage de B 1.1.7, de B.1.351, à savoir l'Afrique du Sud, ou de P1, à savoir le Brésil. Quel que soit le pool de peptides avec lequel vous travaillez, il n'y a pas de différences significatives dans la stimulation des cellules T ou dans la réactivité. Il n'y a pas non plus de différences majeures dans un test de sécrétion de cytokines. Vous regardez deux cytokines clés, une interféron-γ, une interleukine-5, pour un profil de réaction dit TH1 et TH2. Le profil de réponse TH1 est ce qui élimine bien les virus, celui souhaité, c'est-à-dire dépendant de l'interféron γ. Et l'autre TL2 dépendant de l'IL-5 est un profil de réponse indésirable aggravant la maladie que vous ne voulez pas. Et on peut en gros résumer ici que le schéma de sécrétion d'interféron-γ est le même, en fonction du variant, aucune différence. Et aucun des variants de virus ne sécrète IL-5, c'est-à-dire le modèle indésirable. Cela ne vient pas soudainement ici à cause d'un variant.
Hennig: très brièvement, il s'agit de messagers inflammatoires.
Drosten: Oui, exactement, c'est ainsi que vous pouvez le dire. Ainsi, les cellules T peuvent également médier l'inflammation dans le contexte de la maladie, qui devient alors une partie de la maladie. Et une découverte similaire se produit lorsque vous prenez le protéome complet du virus. Il existe 13 segments protéiques différents. L'expérience montre que dix d'entre eux représentent plus de 80% de l'activité totale de la mémoire des lymphocytes T. Ils sont donc tous représentés ici. En bref, il n'y a pas de différences significatives. Heureusement, il en va de même pour ceux qui ont été vaccinés. Bien entendu, les vaccinés ne peuvent pas être testés avec l'ensemble du protéome car il n'y a pas eu de contact avec celui-ci. Ce n'est que dans le virus. Les vaccinés n'ont eu de contact qu'avec la protéine spike. Cela signifie, bien sûr, que cette expérience n'est faite qu'avec le pool de protéines spike. Mais il n'y a pas non plus de différences dans ces mesures. Ce que l'on a à dire, c'est qu'avec le variant sud-africain B.1.351 dans le ZD8, c'est-à-dire les cellules T cytotoxiques, dans les mesures des cellules T CD8, il y a une réduction de 30% du signal. Cependant, cet agencement de test tel qu'il a été fait ici, c'est-à-dire la longueur des peptides et la manière dont le test est mis en place, ne sont en réalité pas représentatifs des cellules CD8. Vous auriez à adopter une approche différente si vous étiez vraiment intéressé par les cellules CD8.
Hennig: Cela signifie que cela ne devrait pas être une préoccupation majeure. Les cellules CD8 sont celles qui font le plus contre le virus. Et puis il y a les cellules auxiliaires CD4.
Drosten: Oui, c'est vrai. Vous pouvez le dire à peu près de cette façon. Ensuite, il y a un autre aspect dans l'étude, il existe des épitopes de lymphocytes T bien connus. Cela signifie des caractéristiques de la protéine à la surface du virus qui ont un effet particulièrement stimulant sur la réponse immunitaire des cellules T. Maintenant, vous pouvez voir si vous comparez ces épitopes, et ce sont des modèles d'acides aminés qui se produisent dans cette protéine, comment ces modèles sont réellement modifiés dans la protéine de surface des variants viraux ou même dans l'ensemble du protéome de ces variants? Et on peut dire que le changement ne vaut pas la peine d'être mentionné. Ainsi, B.1.1.7 a reçu 89,6% de tous les épitopes de lymphocytes T, B.1.351 90% et P1 94,3%, c'est-à-dire tout dans la gamme de 90%. Dans le spike seul, les épitopes des lymphocytes T sont plus variables car le spike en tant que protéine est globalement plus variable. Néanmoins, 84,5% des épitopes des lymphocytes T sont complètement préservés. Les épitopes CD8 sont différents, ils sont plus longs et des épitopes relativement bien caractérisés sont maintenant connus dans l'ensemble du protéome et également dans le spike. Et là aussi, le degré de conservation du protéome total de ces variants est toujours supérieur à 97%. Et dans le spike, 95,3% des épitopes CD8 sont conservés. Il n'y a donc en fait aucune raison de s'inquiéter du fait que l'immunité des cellules T ne devrait plus fonctionner en raison de l'émergence et de la propagation de ces variants.
Hennig: Cela signifie que nous pouvons affirmer que l'article précédent et cette étude, les anticorps neutralisent toujours le virus.
Drosten: avec 30% de ce que vous aviez avant. Quelque chose comme ca. C'est donc une réduction visible. Mais on ne peut pas parler d'échec ici.
Hennig: Et si une infection ne peut plus être prévenue, les cellules T peuvent continuer à assurer, même chez les variants, que la réaction immunitaire fonctionne si bien qu'une évolution sévère est évitée.
Drosten: C'est vrai. Et cela correspond à ce qui a été vu dans les études cliniques, ce que ces vaccins peuvent faire, qu'ils préviennent les cours sévères même avec des variants.
Hennig: Et ceux qui se sont rétablis suite à une infection peuvent également compter sur le fait qu'ils ne retomberont pas gravement malades s'ils sont infectés. D'une manière générale.
Drosten: C'est ainsi que je l'évaluerais pour le moment, exactement.
Hennig: Vous venez de mentionner une autre étude. Il s'agit des cellules B, c'est-à-dire celles qui produisent les anticorps en premier lieu, les plasmocytes. Il s'agit de savoir dans quelle mesure il existe des mécanismes d'adaptation dans ces cellules B à la mutation virale. En d'autres termes, des mécanismes d'adaptation que le système immunitaire peut se mettre en mouvement.
Drosten: Oui, c'est une étude intéressante qui vient de New York. Ils ont examiné ce qui affecte réellement le développement des anticorps et des cellules productrices d'anticorps. On a regardé de près les patients, un mois après l'infection et six mois après l'infection. Et ce que vous avez réellement examiné, c'est comment le répertoire des anticorps et des cellules productrices d'anticorps évolue au fil du temps. Vous avez en fait vu quelque chose de vraiment étonnant, à savoir, si vous attendez plus longtemps, c'est-à-dire après six mois, non seulement la force de liaison a mûri, l'affinité des anticorps, on parle d'affinité pour la maturation. C'est normal avec les maladies infectieuses, nous le savons. Quelque chose d'autre s'est également développé, à savoir le large éventail de possibilités de réaction d'anticorps, en particulier contre ces variants de virus. C'est assez étonnant. Il y avait donc quelqu'un infecté par un virus non muté à New York au printemps dernier.
Six mois plus tard, il peut fabriquer des anticorps. Il a au moins des cellules B mémoire, c'est-à-dire des cellules productrices d'anticorps mémoires, qui anticipent quelque chose que le virus a fait dans son évolution, à savoir cette mutation d'échappement dans le spike. C'est intéressant, il y a certainement un mécanisme immunologique en arrière-plan, à savoir celui dans les follicules, dans les ganglions lymphatiques, c'est-à-dire où la formation des cellules B a lieu, et la sélection a lieu. Il existe des plasmocytes, c'est-à-dire des clones de cellules B qui ont déjà été sélectionnés à partir de l'infection d'origine, qui ont déjà mûri et qui sont encore en cours de maturation et qui contribuent certainement au fait que l'affinité des anticorps s'améliore de plus en plus, même après une longue période d'attente. Vous pouvez donc dire que ces cellules B continuent de changer un peu et qu'elles continuent à se présenter, les "cellules dendritiques folliculaires". Ce sont donc des cellules qui existent dans les ganglions lymphatiques et qui retiennent longtemps l'antigène du virus et irritent ainsi à plusieurs reprises les cellules B. Mais il arrive alors que ces sections des ganglions lymphatiques aient également une certaine population de cellules B à mémoire. Et ces cellules B mémoire sont plus diversifiées que les plasmocytes matures.
Il semble qu'au cours de l'infection d’il y a six mois, il y aura encore des cellules B mémoire, qui reconnaissent alors partiellement la constellation de l'antigène du virus qui [change] avec la mutation. Donc, avec ces variants d'adaptation, c'est presque comme si le système immunitaire suivait l'évolution du virus qui s'est produite à l'extérieur du corps. Bien sûr, ce n'est pas plausible. Et les auteurs spéculent à ce sujet. Il y a là des [intuitions] intéressantes. Donc, tout d'abord, il peut être naturel que cela soit dû aux cellules dendritiques folliculaires elles-mêmes. Le fait qu'elles conservent longtemps l'antigène n'explique pas forcément pourquoi il existe ces variantes, c'est-à-dire ces cellules B mémoire, qui apparemment apparaissent également et qui ne se sont opposées aux variants viraux. Et il pourrait y avoir une autre explication ici, il s'agit simplement d'une persistance du virus après l'infection. Nous savons que de nombreux patients continuent d'excréter le virus dans les intestins, dans les selles pendant longtemps. Et aussi que le virus persiste dans la région intestinale, c'est-à-dire se réplique plus longtemps que dans le reste du corps. Et pendant ce temps où le virus se réplique, des changements dans le virus pourraient survenir qui correspondent en fait à ce que vous voyez dans ces mutations Immunescape, [...] des anticorps sont là qui agissent sur le virus, et le virus fait un escape.
Cela signifie que sous couvert de protection immunitaire chez le patient, la population virale restante dans ces niches, où le virus se réplique encore, subit un petit escape immunitaire, comme la dernière chose à faire avant d’être complètement éliminé par le système immunitaire. Ce virus d'échappement est à nouveau présenté au système immunitaire par la suite. Et à partir d'une diversité émergente plus large de variantes de cellules mémoire ou de cellules B en général, qui deviennent alors des cellules mémoire, une nouvelle sélection peut être faite après quelques mois. Et maintenant, des clones peuvent également être sélectionnés, des clones de cellules B très efficaces contre ces variants de virus. Telle est la conclusion générale de cet article. C'est très, très intéressant et, d'une certaine manière, très encourageant.
Hennig: Cela signifie-t-il que les personnes qui ont ce phénomène, c'est-à-dire un virus persistant dans l'intestin, excrètent le virus sur une longue période de temps, qu'elles sont particulièrement bien protégées contre les variantes?
Drosten: Eh bien, un phénomène immunologique de base est décrit ici qui est intéressant en soi. [...] Lorsque vous regardez le patient individuel, il se peut que quelqu'un qui a eu une réplication prolongée pendant un certain temps après sa première infection soit alors peut-être mieux protégé contre une deuxième infection avec un variant qui s'est développé entre-temps. Cela peut être vrai. Mais cela ne peut pas être déduit directement de l'étude ici. Mais ce qui ressort indirectement de l'étude est quelque chose de différent. Nous avons plusieurs classes d'anticorps maintenant connues qui sont produites par les cellules B. Il existe en fait deux classes importantes, dont on peut maintenant dire qu'elles sont dirigées contre deux épitopes très importants du spike, et ce sont aussi les épitopes les plus importants qui mutent, qui mutent dans les variants d'immune escape. L'un est la position 484. Et l'autre est une combinaison des positions 501 et 417. Nous avons ces deux-là à l'esprit. Et il existe deux classes d'anticorps qui ont en quelque sorte une certaine efficacité contre ces deux sites majeurs. […] L'essentiel est que ces deux classes de clones de cellules B produisent des anticorps qui ne sont pas très développés après l'activation des cellules B. Donc, ce que nous appelons en fait la maturation d'affinité, qui est également basée sur un autre processus, est l'hypermutation somatique, il y a donc des changements génétiques qui ne se produisent pas dans la formation des cellules B, mais après la maturation des cellules B, cela dépasse le développement génétique normal de cellules du corps. Ce sont donc des changements génétiques supplémentaires qui sont voulus afin d'améliorer délibérément le développement ultérieur des paratopes, c'est-à-dire des domaines des anticorps qui reconnaissent l'antigène. En principe, il s'agit d'un frittage de cette interaction antigène-anticorps, qui devient de plus en plus dense et plus forte. C'est en fait ce que nous percevons également comme une augmentation du titre d'anticorps, la maturation d'affinité.
Maintenant, il semble que peu de ce processus de maturation est nécessaire pour les principales classes d'anticorps dirigés contre ce virus. Ce virus est différent des autres virus. Avec d'autres virus, il reste encore beaucoup à faire. Alors que dans les infections par le SRAS-2, un haut niveau d'optimisation, un degré élevé de précision d'ajustement est obtenu contre ce virus à partir de l'état génétique de base des cellules B. En revanche, il y a maintenant une observation très intéressante. Au niveau de ces épitopes principaux, comme je viens de mentionner les nombres 501, 484 et 417, les principaux variants d'échappement émergent, convergent, comme on dit. Convergent signifie que dans l'arbre généalogique complexe des virus, la même mutation est répétée encore et encore à plusieurs endroits en parallèle et indépendamment les unes des autres.
Hennig: Nous les connaissons déjà. Nous avons entendu parler du N501Y à plusieurs reprises. Et E484K.
Hennig: Nous avons maintenant entendu beaucoup de mauvaises nouvelles. […] Mais il y a aussi des nouvelles des vaccins existants. Le département de recherche de Biontech et Pfizer a vérifié leurs vaccins pour les trois variants (Anglais, Sud-Africain et Brésilien).
Drosten: […] [moyen d’étude utilisé ici :] le coronavirus-2 du SRAS est génétiquement modifié. Et les mutations sont intégrées dans la protéine de surface que l'on trouve comme des mutations marqueurs dans ces "Variants of Concern". Et ce que vous avez alors, c'est une situation très, très standardisée. Alors maintenant, bien sûr, vous avez de vrais coronavirus du SRAS qui sont complètement identiques les uns aux autres, à l'exception de ces mutations typiques qui s'y trouvent. Et maintenant, vous avez une situation de laboratoire absolument définie. Et dans cette situation, vous pouvez maintenant faire des tests de neutralisation comparatifs avec des sérums de personnes qui ont déjà été vaccinées ou qui ont survécu à l'infection naturelle.
C'est le cas ici maintenant, dans ce qui est comparé ici, des titres de neutralisation que l'on trouve en moyenne contre le type sauvage, je vais nommer les chiffres. Je pense que c'est la façon la plus simple de résumer. Contre le type sauvage, contre B.1.1.7, c'est-à-dire le variant anglais, contre P1, le variant brésilien, et contre 1.351, le variant sud-africain, le titre de neutralisation moyen est de 532, 663, 437 et 194. Vous pouvez donc voir la différence. Le virus sud-africain a en fait une diminution du titre de neutralisation, mais pas à un point tel qu'on serait très préoccupé à ce sujet en ce moment. C'est une diminution, bien sûr, mais ce n'est pas un dixième ou quoi que ce soit non plus, c'est juste environ un tiers. Et bien sûr, il y a un autre fait dont vous devez être conscient, l'immunité a plusieurs aspects. Et maintenant, il ne s'agit que de l'immunité d'anticorps préexistante […]
Immunité
Hennig: Un autre niveau de l'organisme décide cela, la réaction immunitaire au niveau cellulaire. Nous en avons beaucoup parlé. Alors ne regardez pas seulement les anticorps, mais d'abord les cellules qui produisent des anticorps et, surtout, les cellules T qui ont une mémoire et apportent une réponse. Il y a maintenant, pour la première fois, une étude qui examine également la réaction des lymphocytes T chez les personnes vaccinées. Cela n'a pas encore été évalué, une pré-impression des États-Unis. Et il s'agit de vaccins à ARNm, ce que nous avons chez Biontech / Pfizer et chez Moderna.
Drosten: Oui, il existe en fait deux études intéressantes, l'une sur les lymphocytes T, l'autre, fait intéressant, sur les lymphocytes B et leur comportement. Peut-être pouvons-nous d'abord discuter de cette étude sur les lymphocytes T. Il vient du Scripps Institute, de La Jolla en Californie aux USA. Et ici les patients ont été examinés, donc tout d'abord les onze convalescents et 19 vaccinés. Ils étaient à peu près dans la même tranche d'âge. Et ils ont été infectés en juillet ou en octobre. Cela signifie clairement pas avec un variant. Cela n'existait pas à l'époque. Ils ont été vaccinés en janvier ou février. Et ce que vous avez fait, vous avez examiné les cellules T de leur sang. Ainsi, les globules blancs du sang ont été examinés pour les marqueurs d'activation des lymphocytes T. Et dans chaque cas, vous avez examiné la réactivité contre un pool de peptides pour l'ensemble de la protéine spike. Le pool peptidique désigne la séquence sous forme d'acides aminés de la protéine spike, qui est coupée en petits morceaux, pour ainsi dire, en petits morceaux pour les lymphocytes T, c'est-à-dire des morceaux d'une taille que les lymphocytes T aiment pour la présentation sur leur surface. Qui activent alors les cellules T. Et ces morceaux sont jetés dans un "pool", dans un mélange, c'est-à-dire qu'il y a beaucoup de fragments de protéines, mais tous cartographient la séquence de la protéine. Ce pool est d'abord synthétisé de manière à correspondre au gène S. Et il est également synthétisé pour correspondre au protéome complet, c'est-à-dire à l'ensemble du génome réécrit du virus. Et vous faites cela une fois pour ceux infectés par le type sauvage, c'est-à-dire pour ceux qui se sont rétablis, ou pour ceux qui ont été vaccinés. Maintenant, vous pouvez voir ce qui en sort : Tout d'abord, il n'y a pas de grandes différences, selon que vous utilisez des pools de peptides du virus de type sauvage de B 1.1.7, de B.1.351, à savoir l'Afrique du Sud, ou de P1, à savoir le Brésil. Quel que soit le pool de peptides avec lequel vous travaillez, il n'y a pas de différences significatives dans la stimulation des cellules T ou dans la réactivité. Il n'y a pas non plus de différences majeures dans un test de sécrétion de cytokines. Vous regardez deux cytokines clés, une interféron-γ, une interleukine-5, pour un profil de réaction dit TH1 et TH2. Le profil de réponse TH1 est ce qui élimine bien les virus, celui souhaité, c'est-à-dire dépendant de l'interféron γ. Et l'autre TL2 dépendant de l'IL-5 est un profil de réponse indésirable aggravant la maladie que vous ne voulez pas. Et on peut en gros résumer ici que le schéma de sécrétion d'interféron-γ est le même, en fonction du variant, aucune différence. Et aucun des variants de virus ne sécrète IL-5, c'est-à-dire le modèle indésirable. Cela ne vient pas soudainement ici à cause d'un variant.
Hennig: très brièvement, il s'agit de messagers inflammatoires.
Drosten: Oui, exactement, c'est ainsi que vous pouvez le dire. Ainsi, les cellules T peuvent également médier l'inflammation dans le contexte de la maladie, qui devient alors une partie de la maladie. Et une découverte similaire se produit lorsque vous prenez le protéome complet du virus. Il existe 13 segments protéiques différents. L'expérience montre que dix d'entre eux représentent plus de 80% de l'activité totale de la mémoire des lymphocytes T. Ils sont donc tous représentés ici. En bref, il n'y a pas de différences significatives. Heureusement, il en va de même pour ceux qui ont été vaccinés. Bien entendu, les vaccinés ne peuvent pas être testés avec l'ensemble du protéome car il n'y a pas eu de contact avec celui-ci. Ce n'est que dans le virus. Les vaccinés n'ont eu de contact qu'avec la protéine spike. Cela signifie, bien sûr, que cette expérience n'est faite qu'avec le pool de protéines spike. Mais il n'y a pas non plus de différences dans ces mesures. Ce que l'on a à dire, c'est qu'avec le variant sud-africain B.1.351 dans le ZD8, c'est-à-dire les cellules T cytotoxiques, dans les mesures des cellules T CD8, il y a une réduction de 30% du signal. Cependant, cet agencement de test tel qu'il a été fait ici, c'est-à-dire la longueur des peptides et la manière dont le test est mis en place, ne sont en réalité pas représentatifs des cellules CD8. Vous auriez à adopter une approche différente si vous étiez vraiment intéressé par les cellules CD8.
Hennig: Cela signifie que cela ne devrait pas être une préoccupation majeure. Les cellules CD8 sont celles qui font le plus contre le virus. Et puis il y a les cellules auxiliaires CD4.
Drosten: Oui, c'est vrai. Vous pouvez le dire à peu près de cette façon. Ensuite, il y a un autre aspect dans l'étude, il existe des épitopes de lymphocytes T bien connus. Cela signifie des caractéristiques de la protéine à la surface du virus qui ont un effet particulièrement stimulant sur la réponse immunitaire des cellules T. Maintenant, vous pouvez voir si vous comparez ces épitopes, et ce sont des modèles d'acides aminés qui se produisent dans cette protéine, comment ces modèles sont réellement modifiés dans la protéine de surface des variants viraux ou même dans l'ensemble du protéome de ces variants? Et on peut dire que le changement ne vaut pas la peine d'être mentionné. Ainsi, B.1.1.7 a reçu 89,6% de tous les épitopes de lymphocytes T, B.1.351 90% et P1 94,3%, c'est-à-dire tout dans la gamme de 90%. Dans le spike seul, les épitopes des lymphocytes T sont plus variables car le spike en tant que protéine est globalement plus variable. Néanmoins, 84,5% des épitopes des lymphocytes T sont complètement préservés. Les épitopes CD8 sont différents, ils sont plus longs et des épitopes relativement bien caractérisés sont maintenant connus dans l'ensemble du protéome et également dans le spike. Et là aussi, le degré de conservation du protéome total de ces variants est toujours supérieur à 97%. Et dans le spike, 95,3% des épitopes CD8 sont conservés. Il n'y a donc en fait aucune raison de s'inquiéter du fait que l'immunité des cellules T ne devrait plus fonctionner en raison de l'émergence et de la propagation de ces variants.
Hennig: Cela signifie que nous pouvons affirmer que l'article précédent et cette étude, les anticorps neutralisent toujours le virus.
Drosten: avec 30% de ce que vous aviez avant. Quelque chose comme ca. C'est donc une réduction visible. Mais on ne peut pas parler d'échec ici.
Hennig: Et si une infection ne peut plus être prévenue, les cellules T peuvent continuer à assurer, même chez les variants, que la réaction immunitaire fonctionne si bien qu'une évolution sévère est évitée.
Drosten: C'est vrai. Et cela correspond à ce qui a été vu dans les études cliniques, ce que ces vaccins peuvent faire, qu'ils préviennent les cours sévères même avec des variants.
Hennig: Et ceux qui se sont rétablis suite à une infection peuvent également compter sur le fait qu'ils ne retomberont pas gravement malades s'ils sont infectés. D'une manière générale.
Drosten: C'est ainsi que je l'évaluerais pour le moment, exactement.
Hennig: Vous venez de mentionner une autre étude. Il s'agit des cellules B, c'est-à-dire celles qui produisent les anticorps en premier lieu, les plasmocytes. Il s'agit de savoir dans quelle mesure il existe des mécanismes d'adaptation dans ces cellules B à la mutation virale. En d'autres termes, des mécanismes d'adaptation que le système immunitaire peut se mettre en mouvement.
Drosten: Oui, c'est une étude intéressante qui vient de New York. Ils ont examiné ce qui affecte réellement le développement des anticorps et des cellules productrices d'anticorps. On a regardé de près les patients, un mois après l'infection et six mois après l'infection. Et ce que vous avez réellement examiné, c'est comment le répertoire des anticorps et des cellules productrices d'anticorps évolue au fil du temps. Vous avez en fait vu quelque chose de vraiment étonnant, à savoir, si vous attendez plus longtemps, c'est-à-dire après six mois, non seulement la force de liaison a mûri, l'affinité des anticorps, on parle d'affinité pour la maturation. C'est normal avec les maladies infectieuses, nous le savons. Quelque chose d'autre s'est également développé, à savoir le large éventail de possibilités de réaction d'anticorps, en particulier contre ces variants de virus. C'est assez étonnant. Il y avait donc quelqu'un infecté par un virus non muté à New York au printemps dernier.
Six mois plus tard, il peut fabriquer des anticorps. Il a au moins des cellules B mémoire, c'est-à-dire des cellules productrices d'anticorps mémoires, qui anticipent quelque chose que le virus a fait dans son évolution, à savoir cette mutation d'échappement dans le spike. C'est intéressant, il y a certainement un mécanisme immunologique en arrière-plan, à savoir celui dans les follicules, dans les ganglions lymphatiques, c'est-à-dire où la formation des cellules B a lieu, et la sélection a lieu. Il existe des plasmocytes, c'est-à-dire des clones de cellules B qui ont déjà été sélectionnés à partir de l'infection d'origine, qui ont déjà mûri et qui sont encore en cours de maturation et qui contribuent certainement au fait que l'affinité des anticorps s'améliore de plus en plus, même après une longue période d'attente. Vous pouvez donc dire que ces cellules B continuent de changer un peu et qu'elles continuent à se présenter, les "cellules dendritiques folliculaires". Ce sont donc des cellules qui existent dans les ganglions lymphatiques et qui retiennent longtemps l'antigène du virus et irritent ainsi à plusieurs reprises les cellules B. Mais il arrive alors que ces sections des ganglions lymphatiques aient également une certaine population de cellules B à mémoire. Et ces cellules B mémoire sont plus diversifiées que les plasmocytes matures.
Il semble qu'au cours de l'infection d’il y a six mois, il y aura encore des cellules B mémoire, qui reconnaissent alors partiellement la constellation de l'antigène du virus qui [change] avec la mutation. Donc, avec ces variants d'adaptation, c'est presque comme si le système immunitaire suivait l'évolution du virus qui s'est produite à l'extérieur du corps. Bien sûr, ce n'est pas plausible. Et les auteurs spéculent à ce sujet. Il y a là des [intuitions] intéressantes. Donc, tout d'abord, il peut être naturel que cela soit dû aux cellules dendritiques folliculaires elles-mêmes. Le fait qu'elles conservent longtemps l'antigène n'explique pas forcément pourquoi il existe ces variantes, c'est-à-dire ces cellules B mémoire, qui apparemment apparaissent également et qui ne se sont opposées aux variants viraux. Et il pourrait y avoir une autre explication ici, il s'agit simplement d'une persistance du virus après l'infection. Nous savons que de nombreux patients continuent d'excréter le virus dans les intestins, dans les selles pendant longtemps. Et aussi que le virus persiste dans la région intestinale, c'est-à-dire se réplique plus longtemps que dans le reste du corps. Et pendant ce temps où le virus se réplique, des changements dans le virus pourraient survenir qui correspondent en fait à ce que vous voyez dans ces mutations Immunescape, [...] des anticorps sont là qui agissent sur le virus, et le virus fait un escape.
Cela signifie que sous couvert de protection immunitaire chez le patient, la population virale restante dans ces niches, où le virus se réplique encore, subit un petit escape immunitaire, comme la dernière chose à faire avant d’être complètement éliminé par le système immunitaire. Ce virus d'échappement est à nouveau présenté au système immunitaire par la suite. Et à partir d'une diversité émergente plus large de variantes de cellules mémoire ou de cellules B en général, qui deviennent alors des cellules mémoire, une nouvelle sélection peut être faite après quelques mois. Et maintenant, des clones peuvent également être sélectionnés, des clones de cellules B très efficaces contre ces variants de virus. Telle est la conclusion générale de cet article. C'est très, très intéressant et, d'une certaine manière, très encourageant.
Hennig: Cela signifie-t-il que les personnes qui ont ce phénomène, c'est-à-dire un virus persistant dans l'intestin, excrètent le virus sur une longue période de temps, qu'elles sont particulièrement bien protégées contre les variantes?
Drosten: Eh bien, un phénomène immunologique de base est décrit ici qui est intéressant en soi. [...] Lorsque vous regardez le patient individuel, il se peut que quelqu'un qui a eu une réplication prolongée pendant un certain temps après sa première infection soit alors peut-être mieux protégé contre une deuxième infection avec un variant qui s'est développé entre-temps. Cela peut être vrai. Mais cela ne peut pas être déduit directement de l'étude ici. Mais ce qui ressort indirectement de l'étude est quelque chose de différent. Nous avons plusieurs classes d'anticorps maintenant connues qui sont produites par les cellules B. Il existe en fait deux classes importantes, dont on peut maintenant dire qu'elles sont dirigées contre deux épitopes très importants du spike, et ce sont aussi les épitopes les plus importants qui mutent, qui mutent dans les variants d'immune escape. L'un est la position 484. Et l'autre est une combinaison des positions 501 et 417. Nous avons ces deux-là à l'esprit. Et il existe deux classes d'anticorps qui ont en quelque sorte une certaine efficacité contre ces deux sites majeurs. […] L'essentiel est que ces deux classes de clones de cellules B produisent des anticorps qui ne sont pas très développés après l'activation des cellules B. Donc, ce que nous appelons en fait la maturation d'affinité, qui est également basée sur un autre processus, est l'hypermutation somatique, il y a donc des changements génétiques qui ne se produisent pas dans la formation des cellules B, mais après la maturation des cellules B, cela dépasse le développement génétique normal de cellules du corps. Ce sont donc des changements génétiques supplémentaires qui sont voulus afin d'améliorer délibérément le développement ultérieur des paratopes, c'est-à-dire des domaines des anticorps qui reconnaissent l'antigène. En principe, il s'agit d'un frittage de cette interaction antigène-anticorps, qui devient de plus en plus dense et plus forte. C'est en fait ce que nous percevons également comme une augmentation du titre d'anticorps, la maturation d'affinité.
Maintenant, il semble que peu de ce processus de maturation est nécessaire pour les principales classes d'anticorps dirigés contre ce virus. Ce virus est différent des autres virus. Avec d'autres virus, il reste encore beaucoup à faire. Alors que dans les infections par le SRAS-2, un haut niveau d'optimisation, un degré élevé de précision d'ajustement est obtenu contre ce virus à partir de l'état génétique de base des cellules B. En revanche, il y a maintenant une observation très intéressante. Au niveau de ces épitopes principaux, comme je viens de mentionner les nombres 501, 484 et 417, les principaux variants d'échappement émergent, convergent, comme on dit. Convergent signifie que dans l'arbre généalogique complexe des virus, la même mutation est répétée encore et encore à plusieurs endroits en parallèle et indépendamment les unes des autres.
Hennig: Nous les connaissons déjà. Nous avons entendu parler du N501Y à plusieurs reprises. Et E484K.
Dans le monde entier les mêmes mutations
Drosten: C'est vrai. Et les variants de 417 qui jouent un rôle, qui appartiennent exactement à ces deux groupes de liaison d'anticorps. Et c'est intéressant quand on se rend compte de ce qui se cache probablement derrière cela sur le plan immunologique et évolutif. C'est juste comme ça, les gens du monde entier réagissent de manière très similaire lors de leur première formation d'anticorps contre ce virus, quel que soit le groupe de virus qu'ils attrapent actuellement et qui circule dans le pays. Et c'est pourquoi la réaction du virus est très similaire et toujours parallèle, quel que soit le patrimoine génétique du virus. Ce sont toujours les mêmes variants d'échappement qui apparaissent. Et ils peuvent également être tracés en laboratoire. Cela a également été fait ici dans cette étude avec un virus modèle, avec un pseudotype. Étonnamment, ce sont toujours les mêmes variants qui font un escape et qui sont ensuite protégés contre cette immunité des cellules B un peu plus mature. Cela conduit à supposer et à espérer que la liberté dont dispose ce virus pour se développer davantage est relativement faible au début. Sinon, le même groupe de mutations ne se produirait pas toujours indépendamment dans le monde. Il s'agit apparemment d'une pression immunitaire relativement uniforme qui est déclenchée par des personnes du monde entier sur le virus. Et le virus y réagit toujours de la même manière.
Cela pourrait signifier que nous pouvons entrer dans un régime de croisière assez rapidement si nous avons une situation de vaccination comme avec la grippe, dans une situation endémique. En principe, nous n'avons qu’un update à faire. Ainsi, toute la population est protégée par une première vaccination ou un premier contact avec le virus, de manière très, très durable. Et puis, vous devrez encore vacciner à nouveau les groupes d'indication qui ont besoin d'une immunité spéciale, à savoir les personnes âgées, ou les femmes enceintes. Je ne sais pas encore ce qu’il en sera pour les enfants plus tard, personne ne peut le dire pour le moment. Et puis la question serait de savoir s'il y aura une situation à long terme comme celle de la grippe, où nous avons ces changements typiques de l'antigénicité. Parce que le virus en circulation est constamment renouvelé et remplace l’ancien.
Ou si nous avons une situation très stable qui s'installe après quelques années, de sorte qu'il ne sera peut-être pas nécessaire de continuer à renouveler le vaccin, comme c'est le cas avec la grippe. Ce n'est pas encore clair pour le moment. Mais d’après cette étude, qui laisse à penser que la marge d'évolution du virus est relativement limitée, et que la réponse du système immunitaire humain est très uniforme. [...] Les vaccinations que nous avons actuellement contre le SRAS-2 sont bien meilleures en termes d'efficacité que la vaccination contre la grippe. Pour cette raison, pour le moment, non par considérations évolutives et immunologiques, je suis plus enclin à croire que nous n'aurons pas besoin de vaccins constamment renouvelés à long terme. Je suppose qu'il faudra revoir les vaccins au vu de ce qui émerge actuellement, notamment le variant sud-africain, qui émergera dans le monde entier en tant que variant d'évasion. Mais je pense qu'après cette première mise à jour, nous pourrions avoir un long répit, et que les vaccins qui seront alors disponibles pourront le rester pendant longtemps. Et qu’il faudra plutôt réfléchir à qui devra les recevoir chaque année? Sans doute pas toute la population.
