[...]
Hennig: La protection contre l'infection par le coronavirus implique la formation d'anticorps, mais aussi la réponse immunitaire cellulaire. Progressivement, il y a de plus en plus de connaissances. Il y a maintenant une pré-publication de la Charité sur le rôle des cellules T, qui font partie de la mémoire immunitaire. Monsieur Drosten, vous êtes également impliqué dans cette étude. […] pouvez-vous nous expliquer ce que vous avez fait exactement ? Il s'agit de la réactivité croisée dans l'étude, ce qui pourrait expliquer pourquoi on estime qu'un cinquième des personnes infectées ne développent pas ou seulement des symptômes très faibles avec une infection par le coronavirus? Et peut-être aussi pour la grande efficacité des vaccins, même après la première dose. Il s'agit à nouveau de la question de la mémoire immunitaire due à une infection par d'autres coronavirus. Vous avez regardé le mécanisme derrière la réaction des cellules T. Il s'agit de cellules CD4, de cellules T mémoire.
Drosten: Oui, exactement. Il s'agit de cellules T. Il s'agit d'une étude à laquelle notre Institut a contribué pour une part substantielle. Cependant, notre rôle consistait davantage à faire en sorte qu'un patient entrant dans l'étude soit bien caractérisé. Cela permet de dire avec certitude si il ou elle a vraiment eu le SRAS-2, depuis combien de temps, si et de quelle manière il ou elle a déjà eu des contacts avec d'autres coronavirus, par exemple. Le groupe d'Andreas Thiel, un groupe spécial dans le domaine de l'immunologie, a fait le travail de base. Donc, la question posée ici est: Y a-t-il réellement un effet protecteur d'une infection antérieure avec un coronavirus du rhume? Nous en avons quatre qui circulent dans la population. Chacun de nous en a eu. [...] C'est donc une étude qui compare les réactivités des lymphocytes T, et je dis bien réactivités, pas protection, on ne sait pas si tout cela est vraiment une protection, en quoi les réactivités des lymphocytes T diffèrent entre elles. Différencier entre les personnes qui n’ont pas été exposées, c'est-à-dire qui n'ont pas encore été affectées par le virus SRAS-2 et celles qui se sont rétablies après une covid. Il y a environ 60 patients qui sont comparés les uns aux autres au début de l'étude. Parfois, il y a encore plus de patients dans d'autres sous-groupes. Je veux résumer un peu ici car sinon ce serait très long. Il s'agit donc d'une étude complexe et de grande envergure. Tout d'abord, vous faites un premier rapport où vous pouvez voir: il n'y a pas de réactivité croisée significative contre les coronavirus du rhume si vous avez eu le SRAS-2. Et ce n'est pas non plus le cas à première vue que les personnes qui ne sont pas exposées soient très réactives au virus SRAS-2. Mais si vous regardez de plus près, vous pouvez voir que chez les patients qui n'ont pas encore eu ce virus du SRAS-2, il y a encore une certaine partie, et c'est la partie S2 de la protéine de surface du SRAS-2, la protéine spike, c'est-à-dire la partie qui est en fait l'échasse de cette glycoprotéine, une réactivité des lymphocytes T existe.
Hennig: Donc la tige de cette protéine en forme de sucette.
Drosten: Exactement, il semble donc y avoir une position qui est ensuite réduite dans le cadre de l'étude. Et ce point montre initialement un signal initial. Si vous regardez ensuite de plus près, c'est-à-dire si vous prenez des patients chez lesquels vous avez déjà vu ce signal initial et dont les lymphocytes T sont retirés du sang et mis sous forme pure, alors vous voyez que ce signal devient de plus en plus clair. Nous pouvons isoler ces cellules T du patient. Et si nous réunissons maintenant ces cellules T isolées avec des sous-unités de cette protéine S2, alors nous voyons qu'il existe une réactivité envers des unités très spécifiques. Cette partie S2, pas la partie S1, remarquez, mais la partie S2. C'est en fait la partie qui n'est pas si importante pour la réaction immunitaire où le système immunitaire ne se déchaîne pas. Donc pas le domaine de liaison au récepteur, mais juste un domaine de construction de la protéine spike. Mais on y trouve une petite section pour une zone très circonscrite contre laquelle réagissent les lymphocytes T de tout un groupe de patients, bien qu'ils n'aient jamais connu ce virus SRAS-2, qu'ils n'ont jamais rencontré.
Hennig: Donc, ceux qui n'ont pas eu d'infection.
Drosten: Exactement. Ils présentent des signes de lymphocytes T expérimentés, de lymphocytes T expérimentés par l'antigène. Leurs cellules T ont été en contact avec un antigène qui se trouve dans le SRAS-CoV-2. Vous pouvez faire une contre-vérification. Tout le monde, c'est-à-dire aussi bien ceux qui n'ont pas été exposés que ceux qui ont guéri, présente des lymphocytes T contre des agents pathogènes généraux, c'est-à-dire le virus de la grippe, les adénovirus, le CMV, ce qui est courant dans la population. Nous avons tous le même niveau de lymphocytes T expérimentés dans l'étude, qu'ils soient non exposés ou guéris. Ceux qui se sont rétablis ont également des lymphocytes T expérimentés contre le domaine S1. Et c'est là que ça compte vraiment. C'est donc là que la liaison au récepteur a également lieu. Et d'autre part, les patients non exposés n'ont pas de lymphocytes T.
Hennig: Cela signifie qu'il y a une mémoire immunitaire générale, parce que le système immunitaire apprend toujours et qu'il apprend en fait parce qu'il a déjà traité le SRAS-2, pouvez-vous dire en traduction?
Drosten: Avec ceux qui ont guéri, oui. Ceux qui se sont rétablis l'ont également appris. Il y a une découverte intéressante ici. C'est la fréquence des lymphocytes T expérimentés et aussi l'activité de ces lymphocytes T expérimentés, qui diminue un peu avec l'âge. Il s'agit simplement du vieillissement du système immunitaire. Alors que nous avons été en contact permanent avec ces coronavirus tout au long de notre vie, la rigueur de notre réponse immunitaire s'aggrave avec l'âge, c'est-à-dire avec l'affinité de nos cellules T. Nous en avons déjà discuté dans le passé sur la base d'un autre article, du groupe d'Alexandre Scheffold. Cela s'explique par le fait que nous avons un certain vieillissement immunitaire. Notre capacité à apprendre avec les cellules T est quelque peu épuisée avec le temps. Et la différence des temps de réaction des cellules T diminue également.
Maintenant, ces lymphocytes T réactifs au coronavirus du SRAS-2 sont prélevés sur cinq donneurs exposés. Donc, vous prenez des gens qui n'ont jamais eu le SRAS-2 et testez leurs cellules T et voyez: Ah, ces gens ici, ils réagissent de manière croisée. Ce sont donc des patients qui ont une réactivité croisée assez bien visible dès le départ. Maintenant, après une courte culture, ces cellules T isolées sont réunies avec des peptides qui cartographient la séquence du domaine S2 de la protéine spike. Ceci est fait pour une localisation plus fine, pour trouver le soi-disant épitope, c'est-à-dire le point reconnu. On demande quel point de S2 est maintenant reconnu par les lymphocytes T qui réagissent ici. Il y a deux de ces peptides qui sont juste à côté de l'autre sur la séquence et se chevauchent. Et c'est probablement la zone de chevauchement qui est stimulée ici. De l'idée, ce sont des peptides de 12 à 15 longueurs d'acides aminés qui sont ici nécessaires pour une telle stimulation. Alors maintenant, nous pouvons faire un test avec ce peptide. On retrouve la réactivité des lymphocytes T et on compare à nouveau avec ceux qui ont guéri et ceux qui n'ont pas été exposés, c'est-à-dire les personnes qui ne connaissaient pas le virus, et nous faisons un test de réactivité des lymphocytes T contre ce peptide central que nous avons maintenant identifié comme étant probablement cet épitope dans S2, qui est reconnu par les cellules T, une reconnaissance croisée entre les différents coronavirus. Et nous trouvons ce genre de réactivité croisée dans la moitié de ces 22 guéris. Autrement dit, toutes les personnes rétablies n'ont pas cette activité. Ce n'est donc pas comme si tout le monde qui se rétablit réagissait contre cet épitope. Ce n'est pas un épitope extrêmement immunodominant, par exemple dans le domaine de liaison au récepteur. Donc, comme nous le savons, pour l'élimination immunitaire, cela dépend vraiment de la récupération en est, alors vous devez avoir réagi contre cela. Ici, nous avons plus d'une ligne de touche de l'immunologie, qui a certainement réagi avec certaines personnes rétablies, mais en même temps n'était probablement pas la raison ou la seule raison dominante de l'élimination du virus par ces personnes guéries. Et puis vous pouvez voir qu'avec 48 personnes non exposées, au moins 20% ont également une réactivité.
Hennig: Peut-on voir un lien avec la réponse immunitaire à une infection par le SRAS-2? Ou du moins une corrélation, c'est-à-dire si l'organisme peut se défendre particulièrement bien contre le SRAS-2, cette réaction des lymphocytes T pourrait aussi être particulièrement bien observée, qui est apparemment déclenchée par une infection antérieure par un autre coronavirus?
Drosten: Si vous prenez 17 cas d'infection relativement récents, soit 17 personnes que vous pourriez observer avec leur nouvelle infection au SRAS et dont vous avez également des prélèvements précoces, où vous pouvez prendre du sang pratiquement le jour ou le lendemain de l'apparition des symptômes et préparer les cellules T, tester des anticorps, afin de pouvoir vraiment suivre tout le cours de l'infection et maintenant également tester la réactivité contre ce peptide central découvert, c'est-à-dire contre cet épitope en S2, alors vous trouverez que dans 10 des 17 des cas d'infection peuvent s'en suivre que les lymphocytes T réactifs contre ce peptide central augmentent très fortement. Donc encore une fois un tel taux: un peu plus de la moitié des patients ont une très forte augmentation des lymphocytes T réactifs. Vous trouvez autre chose qui est encore plus intéressant, à savoir les anticorps. Donc, chez ces patients, vous trouvez non seulement des cellules T, mais aussi des anticorps contre ce peptide et ils sont là très tôt. Ils sont là dès le troisième à neuf jours après l'infection. C'est en fait trop tôt pour la formation primaire d'anticorps. Cela prend généralement bien plus de deux semaines. Cette présence précoce d'anticorps nous dit qu'il s'agit vraiment d'un épitope valide, que ces patients, ces 10 patients sur 17, les ont déjà connus avant de contracter leur infection par le SRAS-2 pour la première fois, ils doivent l'avoir d'un coronavirus précédent. On peut également dire que les patients sont divisés entre ceux qui ont des réactions ELISA très fortes, c'est-à-dire des réactions d'anticorps très fortes et tout à fait normales contre le virus SRAS-2 et que maintenant dans un domaine complètement différent, en S1, c'est-à-dire dans cette partie importante du Spike, si vous regardez là maintenant, les patients qui ont une très forte réactivité ELISA et ceux qui ont une réactivité plutôt faible, alors cela est corrélé. Ensuite, vous trouverez une réactivité S1 particulièrement bonne chez ceux qui ont une réactivité particulièrement bonne à cet épitope antérieurement connu. Donc, si vous aviez déjà des cellules T spécifiques de S2 au début, alors vous avez évidemment une meilleure réponse immunitaire.
Hennig: Et si vous regardez des personnes qui ont été vaccinées?
Drosten: Ensuite, vous voyez aussi ceux qui réagissent particulièrement bien contre ce peptide S2, vous voyez également une meilleure réaction avec la vaccination. Et vous pouvez même voir que des anticorps contre ce peptide S2 se forment lors de la vaccination. Parce que le vaccin contient toute la protéine du spike. Et donc il y a une re-stimulation très précoce. Je parle vraiment maintenant de re-stimulation avec le préfixe «Re», car c'est évidemment le cas qu'un épitope de lymphocytes T était déjà connu qui apparaît également dans le vaccin.
Hennig: Donc, la réactivité croisée, parce que vous avez déjà eu des contacts avec d'autres coronavirus, pourrait être liée à la forte proportion de personnes infectées asymptomatiques.
Drosten: Je pense qu’il faut le dire de cette façon: il y a une certaine proportion dans la population - sur la base d'une très petite sous-étude ici dans l'étude, vous pourriez l'estimer à 20%, mais bien sûr, les études futures doivent répondre d'abord, quelle est la taille réelle de cette proportion. Mais il y a une proportion, prenons une règle empirique, de 20 % de la population qui a de telles cellules T à réactivité croisée. Donc, avec eux, il y a une certaine fonction de mémoire préexistante des cellules T contre un virus qu'ils n'ont jamais vu auparavant, à savoir le SRAS-2. Par exemple, nous avons observé qu'environ 20 % de tous les adultes ont une évolution légère à asymptomatique. Les frontières sont fluides. [...] Maintenant, nous avons fait le calcul: 20 % de la population qui ont ces lymphocytes T à réactivité croisée. Il se pourrait qu'il y ait un lien. Mais je ne veux pas dire que c'est la cause. Cela irait bien trop loin. Cela impliquerait vraiment qu'il y a une protection.
Mais ce qui est également intéressant, c'est que, comme nous venons de le dire, cette réactivité croisée diminue avec l'âge. Ces lymphocytes T à réactivité croisée se produisent moins fréquemment avec l'âge des sujets dans l'étude. Et c'est aussi le cas dans la population, nous avons des parcours plus difficiles avec l'âge. Les patients plus âgés et très âgés ont également une charge virale légèrement plus élevée, et la réponse immunitaire est également plus faible et met un peu plus de temps à arriver. Tout cela va donc de pair avec cela.
Il y a même une observation intéressante chez les enfants. Chez les enfants, en particulier les jeunes enfants, nous avons des évolutions très, très bénignes, presque toujours asymptomatiques avec le SRAS-2, tandis que les nouveau-nés ne sont apparemment pas aussi bien protégés. Bien que nous ayons une immunité postnatale contre toutes sortes de maladies infectieuses, cela provient des anticorps de la mère, via le placenta et aussi un peu via le lait maternel […] Nous avons observé que les nouveau-nés ne sont pas bien protégés contre le SRAS-2. C'est beaucoup mieux après la première année de vie. […] Dans ce modèle, nous avons l'infection à coronavirus, c'est-à-dire que les petits enfants à partir de l'âge d'un an contractent des infections à coronavirus. Avant cela, ils sont protégés. Et peut-être que c'est là qu'ils construisent leur réponse de protection croisée des lymphocytes T. C'est peut-être vrai, mais rien de tout cela n'a été prouvé aujourd'hui. Ce sont toutes des pistes de recherche intéressantes à poursuivre. Et je pense qu'il est maintenant très important de savoir que c'est peut-être pour cette raison que nous avons une bonne situation ici chez les plus jeunes. Et que peut-être ce profil de maladie avec le SRAS-2 s'explique en partie par le fait que nous avons ces lymphocytes T à réactivité croisée. Mais nous avons une situation qui n'est pas du tout comparable, à notre niveau de connaissance, par exemple avec la grippe.
Hennig: Là où on peut dire qu’il y a une protection croisée, pour faire la même distinction que vous.
Drosten: Exactement. Bien sûr, nous en savons beaucoup plus sur la grippe. Ici, il est important d'être clair à quoi ressemblent la réactivité croisée et la protection croisée dans la grippe, en particulier lors de la transition d'un virus endémique. Parfois, il y a même plus d'un virus endémique en circulation. Et puis un virus pandémique qui se présente comme un nouveau virus, il y a toujours la question, à quel point un virus de la grippe pandémique est-il nouveau? Bien sûr, vous devez répondre à cette question pour chaque virus pandémique. Mais vous pouvez déjà signaler quelques niveaux généraux de connaissances qui nous aident à classer le tout. Ici, c'est comme ça: dans la grippe, nous avons non seulement des épitopes de cellules CD4 connus, mais aussi des épitopes de cellules T CD8. Ce sont donc les épitopes protecteurs vraiment efficaces. Ce sont les lymphocytes T cytotoxiques, qui éliminent les cellules réellement infectées par le virus et contrôlent définitivement le virus de la grippe si elles sont présentes.
Hennig: Nous l'avons déjà simplifié, je pense, formulé sous forme de cellules auxiliaires et de cellules tueuses.
Drosten: Oui, exactement. Ce seraient les cellules tueuses ici. Et ces épitopes, par exemple, dans certains domaines conservés dans le style de la protéine de surface principale, l'hémagglutinine de la grippe. Ce sont des domaines vraiment conservés auxquels il faut également s'attendre lors d'un prochain virus pandémique. Et puis on a aussi de tels domaines, tels des épitopes dans d'autres protéines du virus de la grippe, en particulier la protéine matricielle, mais aussi l'autre protéine de surface, qui parfois n'est même pas échangée dans le cas d'un nouveau virus pandémique, c'est à dire qui est retenu par un ancien virus. Il est également important de savoir que les protéines matricielles et autres protéines structurelles internes du virus n'échangent pas toujours complètement avec un virus pandémique. Au lieu de cela, ces virus grippaux pandémiques se nourrissent d'un pool génétique commun qui existe entre les porcs et les humains. Parfois, un nouveau virus pandémique s'accompagne d'une ancienne composition protéique interne. Et tous les épitopes réactifs des lymphocytes T déjà connus du système immunitaire de la population et qui jouent encore un rôle. Et puis ce sont des épitopes CD8. De plus, comme on le sait avec la grippe, il existe même des anticorps à réaction croisée qui ont un effet protecteur. Ce sont donc des données très fiables. Et nous pouvons simplement dire qu'avec la grippe, lorsqu'un virus pandémique survient, il y a toujours une très bonne probabilité que la population dispose déjà d'une protection de fond contre les virus endémiques qui ont circulé à ce jour.
Et ici, avec le SRAS-2, nous avons une situation très différente. Maintenant, en discutant de ce travail, on pourrait crier "Hourra" et dire: Il existe un épitope de lymphocytes T à réactivité croisée. Mais en tant que personne ayant un peu de connaissances générales sur la grippe et regardant tout cela, je dirais: "Oh, il n'y en a qu'un. Ce n'est pas bon, c'est vraiment peu. Eh bien, je n'aurais pas pensé ça. J'aurais pensé il y en aurait plus." En tant que virologue spécialiste des coronavirus, je dirais: Non, je ne pense pas que ce soit si improbable, parce que les coronavirus du rhume ne sont pas aussi étroitement liés au SRAS-2 que les virus grippaux sont liés les uns aux autres, ils sont déjà plus étroitement liés les uns aux autres de toute façon. J'aurais souhaité davantage. Et dans l'ensemble, cela ne me dit que ce que je soupçonne depuis longtemps sur la base d'autres données, à savoir que ce virus est tout simplement tout à fait unique et nouveau pour les humains. Et que nous sommes tous relativement peu protégés à cause de cela.
Hennig: Cela signifie que dans le cas de la grippe, parce que les virus utilisent un pool génétique commun et sont similaires, la mémoire des lymphocytes T a plus de possibilités d'attaque, alors qu’avec le SRAS-2, elle n’existe que contre un petit segment de molécule.
Drosten: Oui, vous pouvez le dire de cette façon. Cela a une conséquence importante pour la lutte contre la pandémie. Alors que vous pouvez classiquement dire, selon les manuels d'épidémiologie ou l'expérience des pandémies passées, une stratégie de mitigation, c'est-à-dire une stratégie d'atténuation [qui se résume à:] Les groupes à risque sont protégés, on laisse libre cours au virus [...] Donc en fin de compte, obtenir l'immunité collective. Vous ne pouvez pas simplement transférer cela de la grippe. Une pandémie n'est donc pas égale à une pandémie. Nous ne sommes pas confrontés à une pandémie de grippe, mais plutôt à une pandémie très spéciale, pour laquelle [la réponse issue des manuels ne convient pas]. Et c'est pourquoi il est tout simplement prématuré de plaider en faveur d’une contamination massive.
Hennig: Cela nous amène à la fameuse comparaison de la grippe et à la question de savoir pourquoi les épidémiologistes qui connaissent très bien la grippe ne peuvent en dire autant sur le SRAS-2 que dans une mesure limitée. J'ai maintenant brièvement réfléchi à ce à quoi cela ressemble avec les vaccins dans cette comparaison, où nous l'ouvrons maintenant, la comparaison de la grippe. Beaucoup de gens sont vaccinés contre la grippe avec des vaccins inactivés. C'était aussi un grand espoir pour le SRAS-2, en particulier pour les pays du Sud, car ces vaccins sont faciles à fabriquer, simples en logistique, en transport. Maintenant, le développement du vaccin chinois est également un peu débattu. Il s'agit de vaccins inactivés. Dans ce contexte de connaissances, quel rôle peuvent-ils encore jouer avec le SRAS-2?
Drosten: Oui, c'est intéressant. Au cours des derniers jours, il y a même eu des articles de presse selon lesquels George Gao, le chef du CDC chinois, a déclaré lors d'une conférence que certains des vaccins chinois, et par là il entend certainement les vaccins inactivés - il y en a trois ou quatre en Chine - ils sont également largement utilisés, par exemple en Turquie et dans de nombreux autres pays en dehors de l'Europe. Mais ils sont moins efficaces. Ils ont donc des efficacités de l'ordre de 50 % et non de l'ordre de 70 %, c'est-à-dire de 50 % par rapport aux formes symptomatiques. C'est bien sûr peu. C'est quelque chose où il faut alors dire qu'il faudrait probablement le combiner avec d'autres vaccins pour la deuxième dose. C'est ce que George Gao a dit. Ceci s'explique par ce contexte. La vaccination antigrippale fonctionne de manière très similaire. Ce sont également des vaccins fractionnés. Ainsi, le virus est cultivé dans l'œuf de poule et inactivé avec des substances chimiques. Et ces parties du virus, ce virus mort inactivé, est ensuite inoculé. Et la réactivité à ces vaccins morts est généralement suffisante au niveau de la population pour la grippe. L'une des raisons à cela est que nous jouissons d'une certaine immunité de fond là-bas. Même avec un virus de la grippe pandémique, on peut compter sur de tels vaccins fractionnés. Il y a donc des preuves que cela fonctionne. En regardant le SRAS-2 maintenant, cela ne semble pas fonctionner très bien. Au moins, cela ne semble pas être aussi efficace. Et cela peut bien sûr aussi s'expliquer par le fait que nous avons moins de connaissances de base, de mémoire de base dans notre système immunitaire cellulaire contre les virus apparentés. Il n'y a pas de virus vraiment liés. Nos coronavirus communs ne sont pas assez étroitement liés au SRAS-2 pour fournir cette poussée supplémentaire, cet effet de soutien pour un simple vaccin inactivé.
Hennig: […] comment pouvez-vous expliquer cela exactement?
Drosten: Le vaccin inactivé contient toutes les protéines du virus. Même celles qui ne sont pas si importantes pour la réponse immunitaire. Cela signifie que le système immunitaire est également un peu distrait par ça. Mais alors, surtout, ce n'est pas la réplication du virus, c'est-à-dire que la stimulation de la réaction immunitaire ne fonctionne pas bien ici. La protéine est simplement injectée et vous devez ajouter des adjuvants, c'est-à-dire des irritants.
Hennig: Booster le vaccin.
Drosten: Oui, vous pouvez également dire que les rappels de vaccination attirent les cellules immunitaires, mais ils ne provoquent pas une réaction immunitaire qui ressemble à une infection naturelle, mais plutôt à une inflammation. C'est une différence, donc vous avez une réaction immunitaire quelque peu, je ne veux pas dire mal dirigée, mais une réaction immunitaire différente avec ces vaccins inactivés. S'il existe une mémoire immunitaire spécifiquement mûrie, alors cette direction de réaction du système immunitaire est certainement dirigée dans la bonne direction par ces cellules T mémoire, même si l'on n'a administré qu'un vaccin inactivé. Si quelqu'un est complètement naïf, c'est-à-dire qu'il n'a pas de mémoire immunitaire préexistante dans les cellules T auxiliaires, alors la réaction immunitaire sera probablement moins optimale et pas assez forte. Alors peut-être qu’on peut l’expliquer de cette façon. Je pense que les vrais experts s’arrachent les cheveux s'ils m’écoutent. Espérons qu'ils n'écoutent pas. Mais je vais simplement le dire de cette façon maintenant.
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